[发明专利]一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明方法以1,2‑亚甲二氧基苯（胡椒环）为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛来合成芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。

背景技术

芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，SA)、白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)、氯化两面针碱(Nitidine Chloride，NC)等。

苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(A、B、C环)和1个苯环(D环)组成，合成方法可通过构筑环的顺序来分类，即根据哪个环的形成是构筑该结构的最后一步对合成方法进行分类。根据现有文献，在最后一步构筑B环或C环是这类化合物合成中最常用的方法。

6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺(化合物I)是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c] 菲啶骨架B环的关键中间体。

化合物I

中间体化合物I可由胡椒醛(化合物A1)为起始原料，经Wittg烯化(3-溴丙酸三苯基膦盐在THF/DMSO溶剂体系中，NaH引发，20h；盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取)、催化氢化(0.2eqPd/C，甲醇溶剂，硅藻土过滤后真空浓缩)、F-C酰化(PPA，二氯甲烷溶剂，回流4h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，真空浓缩)3步反应再经柱层析后制备α-四氢萘酮中间体(中间体化合物II)，收率66％；再经酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler-Wolff芳构化3步反应再经柱层析制备，收率 50％，路线如下所示。

De，Subhadip，et al.″Expeditious approach to pyrrolophenanthridones，phenanthridines，and benzo [c]phenanthridines via organocatalytic directbiaryl-coupling promoted by potassium tert-butoxide.″The Journal of organicchemistry 78.16(2013)：7823-7844 胡椒醛属于第一类中的非药品类易制毒化学品，供应受限，此难以实际应用到批量化的工业生产中。因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的替代合成路线。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明方法以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。

本发明的具体技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)以1，2-亚甲二氧基苯A2(胡椒环)为起始原料经F-C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到中间体化合物II，合成路线如下所示：

(2)所述中间体化合物II经肟化反应得到中间体化合物III，最后经芳构化反应制得中间体化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，合成路线如下所示：