[发明专利]一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含噻唑‑吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其合成方法与应用，属于医药化学领域。该类截短侧耳素衍生物以截短侧耳素、不同取代芳杂环溴代物为原料，在催化剂作用下，以噻唑‑吡啶为连接体制备而成，制得的含噻唑‑吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链截短侧耳素衍生物尚未见报道。经初步生物活性测试评价表明该类含噻唑‑吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物具有较好的抗菌活性，特别是对耐药菌，其药效显著优于三种已上市的截短侧耳素类抗生素，这些结果显示出其在抗耐药菌药物开发中的重要价值。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季胺盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

由于抗生素的广泛使用甚至滥用，众多细菌产生了日益严重的多重耐药性，已成为影响全球人类健康的巨大威胁和公共卫生危机，现有抗生素如头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类甚至多黏菌素对某些“超级细菌”引起的感染已无法治疗，或者是由于严重的不良反应无法广泛使用，探索具有新型抗菌作用机制、开发良好生物利用度且毒性较低的抗生素是现在药物开发的关键。

截短侧耳素是由担子菌纲侧耳属Pleurotus mutilus.和PleurotusPasseckerianus.菌发酵液中分离提取到的白色晶体，由一个含8个手性中心的5-6-8-三元环骨架和一个乙醇酸酯的侧链(C-14位侧链)组成。截短侧耳素类药物主要作用与于细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶活性中心，可以导致其亚甲基发生重排。目前，无论是已经上市还是处于临床阶段的化合物，都是对截短侧耳素的C-14侧链的进行结构改造来提高其抑菌活性。

杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，治疗感染性疾病。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，所述截短侧耳素衍生物为式Ⅰ或式II中的一种，及二者药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ或式II化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中：X选自O、N和S；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立选自氢原子、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基。

优选地，所述截短侧耳素衍生物的代表性化合物如下：

优选地，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ或式II化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

本发明还公开了上述一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：

1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；

其中，中间体Ⅰ为

2)以步骤1)所得中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑为原料，反应并纯化得到中间体II；

其中，中间体II为

3)以步骤2)所得的中间体II与各种取代溴甲基芳杂环反应，纯化，得到如通式Ⅰ或通式II所示结构的含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。