[发明专利]福沙匹坦二甲葡胺的制备

说明书

本发明涉及一条制备福沙匹坦双酯的合成方法，具体为(2R,3S)‑2‑((R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(4‑氟苯基)吗啉在催化剂和配体的作用下与(3‑(羟甲基)‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)膦酸酯下发生缩合反应，制备得到福沙匹坦双酯。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，涉及制备福沙匹坦的方法。

背景技术

福沙匹坦二甲葡胺是一种NK-1选择性、高亲和性受体拮抗剂，为国内外指南一致推荐用于高度、中度致吐性化疗方案(HEC/MEC)的止吐药物，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号作用机制发挥作用，用于预防化疗相关性恶心呕吐，可与5-HT3受体拮抗剂合用以提高止吐效力。作为注射剂型，该药物能够满足临床上不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者，可以让更广泛人群获益。临床研究显示，福沙匹坦(商品名：坦能)能有效预防化疗相关性恶心呕吐，具备良好的临床应用安全性，坦能单日单次注射使用具有剂量准确、起效迅速、方便快捷等特点。这种药物是一种神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，是阿瑞匹坦的前体药物，临床用于预防化疗药引起的恶心和呕吐。该产品为静脉注射用粉针剂，安全性较高，临床使用广泛。相较于口服阿瑞匹坦，对于一些有与疾病相关恶心无法接受口服给药的患者，使用注射给药能够提供更大的灵活性和便利性。该产品已成为治疗肿瘤的处方组合必备的止吐药。

福沙匹坦二甲葡胺作为阿瑞匹坦的前药(Prodrug)，具有和阿瑞匹坦相同的临床疗效，美国FDA和欧洲EMA于2008年1月批准了福沙匹坦的上市申请，作为化疗的辅助用药，防止化疗引起的恶心、呕吐等。有专利和文献报道，福沙匹坦的一条合成路线是从(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐出发，首先和2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯发生亲核取代反应，随后关环得到阿瑞匹坦。然后阿瑞匹坦和焦磷酸四苄酯反应制备得到福沙匹坦双苄酯，福沙匹坦双苄酯经过氢化去除苄基保护同时得到的游离碱和二甲葡胺成盐制备得到福沙匹坦二甲葡胺。另外，专利和文献(WO01/94324；JACS,2003,2129-2135etc)还报道了另外一条从(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐出发制备阿瑞匹坦的路线，具体涉及该盐酸盐和5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮缩合。阿瑞匹坦、福沙匹坦二甲葡胺的结构以及上述合成路线如下：

专利CN104650143报道了合成福沙匹坦双苄酯的合成。该合成涉及(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐和(3-(氯甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)膦酸二苄酯反应，制备得到福沙匹坦双苄酯。相关合成路线如下：

上述的合成福沙匹坦二甲葡胺的合成路线都涉及到中间体福沙匹坦双苄酯，且合成福沙匹坦双苄酯的合成路线都涉及到相关的氯甲基化合物，由于氯甲基化合物归属于基因毒性化合物和潜在的基因毒性化合物，且由于福沙匹坦二甲葡胺是注射剂品种对于基因毒性化合物和潜在基毒化合物的残留要求高(基于TTC法和福沙匹坦二甲葡胺日用量计算，这些基毒杂质和潜在基毒杂质单个的残留量应低于130ppm)，因此，这些基毒杂质基因毒性化合物和潜在的基因毒性化合物的使用和去除对于福沙匹坦二甲葡胺的产业化是一个巨大的挑战。上述合成路线涉及使用的基因毒性化合物和潜在的基因毒性化合物的结构如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一条新的制备福沙匹坦双酯的合成方法，该方法可以规避氯甲基类基因毒性化合物的使用。

研究发现，(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉(化合物式II)在催化剂和配体的作用下与(3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)膦酸酯(化合物式I)发生缩合反应，可以制备得到福沙匹坦双酯(化合物式III),具体反应式如下：