[发明专利]靶向HIV gp120蛋白和人CD3分子的多特异性抗体及其应用

说明书

本发明公开了靶向HIV gp120蛋白和人CD3分子的多特异性抗体及其应用。该多特异性抗体包括特异性结合gp120的抗体和氨基酸序列为序列1的第471‑710位的特异性结合CD3的单链抗体，特异性结合gp120的抗体包括氨基酸序列为序列1的第1‑136位的重链可变区和氨基酸序列为序列3的第1‑125位轻链可变区，单链抗体与特异性结合gp120的抗体的重链的C末端融合。该多特异性抗体靶向gp120的不同表位，能够显著提高HIV病毒的中和效果，降低病毒逃逸突变产生的概率，同时靶向CD3分子更好地消灭病毒，提高抗体治疗的临床疗效。

技术领域

本发明涉及免疫球蛋白领域，特别涉及靶向HIV gp120蛋白和人CD3分子的多特异性抗体及其应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），又称为艾滋病，由感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）引起。HIV能破坏人体免疫系统，把人体免疫系统中最重要的CD4⁺T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。艾滋病毒入侵CD4⁺T细胞的时候，以细胞表面的CD4分子为主要受体，CCR5或CXCR4为辅助受体。侵染第一步，病毒通过其外膜蛋白gp120与细胞上的CD4分子结合而靠近细胞，进而靠与细胞上的辅助受体CCR5或CXCR4的进一步结合，拉近病毒与细胞的距离，触发病毒外膜蛋白分子gp120的变构，暴露其另一个膜蛋白gp41，催化病毒与细胞发生膜融合。在gp41的协助下，病毒进入CD4⁺T细胞中。

HIV抗病毒药物的种类包括核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reversetranscriptase inhibitor，NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reversetranscriptase inhibitor，NNRTI）、蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitor，PI）、整合酶链转移抑制剂（Integrase Strand Transfer Inhibitor，INSTI）和结合及膜融合抑制剂5大类。HIV感染者需终身服用药物控制病毒载量。长期服用化药凸显出来的药物的长期毒性、病毒耐药性，会导致病人依从性降低。所以需要寻找更有效、更安全的治疗药物，比如抗体类药物或重组的融合蛋白药物，它们不进入细胞，通常在细胞外发挥作用，通过中和病毒等方式，阻止病毒入侵细胞，从而控制感染。