[发明专利]一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种N‑甲基‑D‑天冬氨酸的制备方法，具体涉及以D‑天冬氨酸为原料，经酯化、N‑甲基化和水解三步反应高效合成N‑甲基‑D‑天冬氨酸，本发明提供的N‑甲基‑D‑天冬氨酸的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法。

背景技术

N-甲基-D-天冬氨酸是D-天冬氨酸的甲基化产物，一般仅存在于人和动物的神经和内分泌组织中。大量实验证实，NMDA的生物合成源于D-天冬氨酸，生物体内存在着一种能够催化D-天冬氨酸合成N-甲基-D-天冬氨酸的酶。很多的研究表明，适量的N-甲基-D-天冬氨酸能够显著促进动物腺垂体中生长激素、黄垂体生成素、促性腺激素释放以及催乳素的分泌，是一种高效促生长的新型饲料添加剂。近年来，随着分子生物学和细胞生物学的不断发展，对其作用机制研究的不断深入，N-甲基-D-天冬氨酸作为一种新的功能性食品添加剂，有着广阔的应用前景。

目前N-甲基-D-天冬氨酸的常规合成路线如下：

CN109206330A报道了一种合成N-甲基-D-天冬氨酸的方法，路线如下：

该方法以为D-天冬氨酸原料，经酯化、氨基保护、氮甲基化、酯水解和氢化脱保护反应五步合成N-甲基-D-天冬氨酸。该方法存在的问题是步骤长，成本高，钯碳催化氢化反应存在一定危险性，处理麻烦。

发明内容

本发明涉及的一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体涉及以D-天冬氨酸为原料，经酯化、N-甲基化和水解三步反应高效合成N-甲基-D-天冬氨酸，本发明提供的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。反应方程式如下：

本发明提供的一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）在反应瓶中加入0.5mol D-天冬氨酸和甲醇，搅拌下滴加氯化亚砜0.9-1.5mol，控温0-10℃，滴加完毕后自然恢复室温搅拌至反应完全，减压蒸出甲醇和氯化亚砜，残留黏液加溶剂Ⅰ降温析晶，充分搅拌，过滤烘干得中间体Ⅰ。

（2）在反应瓶中加入溶剂Ⅱ和0.4mol中间体Ⅰ开启搅拌，再加入0.5-0.8mol多聚甲醛，室温搅拌反应2h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠0.5-0.8mol，继续保持室温反应至完全，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干，得中间体Ⅱ。

（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和0.3mol中间体Ⅱ开启搅拌，再加入0.7-1.2mol碱，室温搅拌反应至完全，减压蒸除溶剂Ⅲ，加水和溶剂Ⅳ搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸。

步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种。

步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯乙烷，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃中的一种。

步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为四氢呋喃，甲醇，乙醇中的一种。

步骤（3）中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾中的一种。

步骤（3）中所述溶剂Ⅳ为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种。

本发明制备方法优点包括：

1）成本低，收率高；

2）三废少；

3）该工艺得到的产品质量好；

4）利于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1