[发明专利]一种基于二茂铁骨架合成的手性三齿氮氮膦配体及其应用

说明书

本发明属于不对称催化技术领域，公开了一种基于二茂铁骨架合成的手性三齿氮氮膦配体及其制备方法和应用。所述手性三齿氮氮膦配体具有如通式(I)所示的结构，且R¹基团的调控可以通过使用不同的氨基酸作为原料获得。本发明配体与金属铱络合物反应，形成催化剂络合物，可用于酮的高效不对称氢化中。本发明中的膦氮氮配体合成简便，成本低，性质稳定，催化活性高，反应条件温和，具有实用价值。

技术领域

本发明属于不对称催化技术领域，特别涉及一种基于二茂铁骨架合成的手性三齿氮氮膦配体及其应用。

背景技术

手性像人类的左右手互为镜像却无法重合，是自然界存在的基本属性。组成生命活动中重要基础的生物大分子、许多作用于受体的活性物质、氨基酸、肽、蛋白质、DNA、RNA等绝大多数都有手性特征(Analytical Chemistry,2006,78,2093.)。对映异构体与受体的手性识别存在显著差异，从而会导致不尽相同甚至大相径庭的生理活性。早期，由于人们缺乏对手性的认识产生许多灾难性的后果，其中最经典的案例就是沙利度胺(反应停)事件(Tetrahedron Asymmetry,1993,4,2401.)。德国格仑南苏制药厂研制的沙利度胺于1957年被用作处方药，此药可在妊娠期防止孕妇恶心，控制精神紧张，有安眠作用。因此，此药被称作“反应停”。然而后续的研究证明，只有(R)-构型的沙利度胺具有镇定功效，可缓解孕妇的妊娠反应，而(S)-构型的沙利度胺则具有致畸的副作用。

2001年度的诺贝尔化学奖授予三位有机化学家，分别是美国的Knowles教授和Sharpless教授、日本的Noyori教授，他们是在手性化合物的合成领域做出杰出贡献(Chem.Rev.2007,107,4863.)。由此说明手性化合物在我们日常生活中是非常重要的存在。不对称催化是目前合成手性化合物最直接的方法，大多数的不对称催化更倾向于使用手性过渡金属配合物来进行催化反应。酮类化合物是一种常见的前手性物质，其含有的碳-氧双键可以通过还原生成碳手性中心。手性醇在手性化合物中占有重要的地位，是一类重要和通用的有机合成砌块，许多药物和天然产物中都含有手性仲醇片段，并且在制药和化工行业中占据重要地位。酮的不对称氢化催化被认为是合成手性醇的最经济和环境友好的方法，也是最适合工业生产的一条途径。

Noyori催化剂的开发推动了钌化学的蓬勃发展。Noyori最早开发的Ru(II)X₂-BINAP体系(J.Am.Chem.Soc.1993,115,144.；J.Am.Chem.Soc.1995,117,2675.)对β-酮酸脂(脂肪族、芳族)、γ-酮酸脂的不对称氢化都展现出了极高的专一选择性，其产物ee值介于85％-99％之间。在此基础上，发展出众多的钌－轴手性双膦体系，成功实现了多种官能团化酮的不对称氢化，取得了令人满意的结果，和钌催化酮的不对称氢化相比，铱催化酮的不对称的氢化报道较少，大部分用于烯烃的不对称氢化。2007年，Peruzzin课题组使用铱催化体系实现了简单酮的不对称氢化，但是只获得了中等的ee值，选择性相对较差。2010年，周其林课题组报道的铱/螺手性配体，使铱催化剂在酮的不对称氢化中得到前所未有的发展，在氮膦配体的基础上引入一个吡啶基团增强配位，合成了催化剂Ir-SpiroPAP，在对简单的芳香酮的不对称氢化实验中，表现出高活性和选择性(J.Am.Chem.Soc.2010,132.4538.；Org.Chem.Front.2014,1,190.)。随后，周其林课题组在手性氮膦配体基础上，引入硫醚基团，增加金属中心的位阻，对于β-酮酯的催化也具有较好的效果(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8791.)。2013年张生勇课题组设计了一系列含二茂铁面手性的三齿氮氮膦配体(Tetrahedron:Asymmetry.2013,24,1567.)，二茂铁的引入为研究者提供了思路。基于二茂铁的结构，张绪穆课题组和钟为慧课题组设计一系列的配体，在酮的不对称氢化中表现出高活性和高选择性(Org.Lett.2016,18,2938.；Chem.Eur.J.2017,23,970.；CN 105732725B；CN 105153229B；CN 107722068B)。

发明内容