[发明专利]一种卡比多巴的合成方法

说明书

本发明公开了一种卡比多巴的合成方法，包括：(1)将N‑羟基氨基甲酸叔丁酯、对甲苯磺酰氯以及碱在有机溶剂中反应，随后纯化处理得到(对甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯；(2)将(对甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯、(S)‑2‑氨基‑3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸盐酸盐以及碱在混合有机溶剂体系下反应，随后纯化处理得到(S)‑2‑(2‑(叔丁氧基羰基)肼基)‑3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸；(3)将盐酸与(S)‑2‑(2‑(叔丁氧基羰基)肼基)‑3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸密封加热进行脱保护，然后脱色，脱盐酸盐，最后纯化处理得到卡比多巴。本发明提供了一条全新的卡比多巴合成工艺路线，避免了氰酸钠等对环境危害大的试剂的使用，工艺简便，制备得到的卡比多巴收率高，纯度好，适用于工业生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种卡比多巴的合成方法。

背景技术

卡比多巴，为(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物，是一种用来治疗帕金森氏症的脱羧酶抑制剂。卡比多巴不易透过血脑屏障，仅通过抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，增高左旋多巴在脑内的循环量，从而提高多巴胺的浓度，降低外周多巴胺引起的不良反应，改善震颤麻痹症状。此外，卡比多巴不仅能与左旋多巴联合用药治疗儿童难治性弱视，还能与金属离子络合来检测粮食中的金属含量。

卡比多巴的合成大致有三条路线：

路线一：

崔建国，冯瑞等人(精细化工，2007,24(4)：387-391.)报道的方法是以天然左旋多巴为原料，通过酯化得到左旋多巴酯盐酸盐，然后与苯甲醛反应得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff碱，在相转移催化条件下经过甲基化反应得到甲基多巴苯甲醛息夫碱，在浓盐酸中水解得到甲基多巴，然后在EtOH/HCl体系中乙酯化变为甲基多巴乙酯，然后与尿素反应得到(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-2-脲基丙酸，再通过硫酸二甲酯保护羟基得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-脲基丙酸甲酯，然后在次氯酸钠作用下脲基被还原成肼基从而得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸，在浓盐酸作用下脱去甲基保护基，得到最终产品卡比多巴，具体路线如下：

此方法实验步骤过长，且产率低，仅有5.2％。此外，在甲基化过程中使用硫酸二甲酯毒性大，不适用于大量生产，且甲基化反应过程中出现消旋。

路线二：

此法以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐为原料，和氰酸钠反应得到相应的尿素体，然后在次氯酸钠作用下脲基被还原成肼基从而得到相应的肼基丙酸，在浓盐酸作用下脱去甲基保护基，得到最终产品卡比多巴。具体路线如下：

此方法是以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐为原料，使用了毒性较大的氰酸钠，且收率仅有20％，不适合用于大量生产。

路线三：

欧洲专利(WO 2007/042848)中是以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸为原料，和1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷反应得到相应的肼基丙酸，在氢溴酸的作用下脱去甲基保护基，得到卡比多巴。具体路线如下：

此方法中的氧化剂即1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷不稳定，易分解，危险系数高，而且得到终产品的产率低，不适合用于大批量生产。

发明内容

本发明提供了一种卡比多巴的合成方法，克服了已有路线复杂、成本过高等问题，避免大量使用剧毒试剂，是一条收率高、环境友好、三废少的卡比多巴合成工艺新路线。

本发明的技术方案如下：