[发明专利]一种莫那比拉韦的合成方法

说明书

本发明提供一种莫那比拉韦的合成方法，属于药物合成领域，将莫那比拉韦中间体IV和水、盐酸、甲酸混合，升温至50～75℃，反应完全后，降温至室温，加入碱及有机溶剂I萃取，水相用有机溶剂I萃取，有机相经水洗涤，有机相浓缩得粗品，粗品加入有机溶剂II升温结晶，降温至室温，过滤，湿品真空干燥后得到成品莫那比拉韦，该工艺反应时间短，避免了生产过程中浓缩甲酸的操作，减少了副产物的生成，使得到的产品收率高、纯度高，操作方便，更利于产业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种莫那比拉韦的合成方法。

技术背景

莫那比拉韦(EIDD-2801，MK-4482)是一种由美国药业巨头默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性对抗SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和COVID-19的病原体。因为口服药物使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人，其结构式如下：

目前莫那比拉韦的主要合成路线为专利WO2019113462，WO2019173602报道的化合物合成路线如下：

此步路线中，使用约18.8倍质量比的甲酸，后处理需要把大大过量的甲酸浓缩出去；另外专利CN112552288A中提到了可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、HCl中的一种，但是其案例中仍是使用4倍质量比的甲酸，后处理仍是需要浓缩过量的甲酸；

在实验室阶段甲酸投料量相对少，浓缩甲酸时间较短，但在生产中投料量大，浓缩甲酸时间长，且在浓缩过程中，主产物减少，杂质A、杂质B逐渐增大，另外反应中也有杂质C的生成，副产物较多给产品的纯化带来一定的困难，需要多次纯化才可以得到高纯度产品，总的收率也降低。此外，随着生产批量的放大，浓缩甲酸不仅时间长，而且对设备的要求也越来越高。

专利IN202141011933中公开了采用盐酸或三氟乙酸脱缩醛，重复此工艺，发现原料剩余较多，且由于采用过量的强酸，导致杂质C较大。

所述的杂质A、杂质B、杂质C的结构如下：

因此，在该脱缩醛制备步骤中，使用远远过量的甲酸、乙酸等弱酸，不仅产生杂质A、杂质B，而且在大生产中长时间的浓缩甲酸时，杂质A和B会有明显的放大效应；使用盐酸、三氟乙酸等强酸，虽然未有杂质A、杂质B生产，但是由于酸性强，产品水解较快，导致杂质C较大，收率低。

发明内容

本发明为解决上述问题，提供了一种莫那比拉韦的合成方法，采用混酸，避开了浓缩甲酸、乙酸等，并通过控制强酸的用量进而控制杂质C的水解大小，该方法反应时间短，产生的杂质大大减少，主产物产率高，操作简便，更易于工业化生产及得到高纯度的产品。

本发明提供的莫那比拉韦的合成方法具体包括如下步骤：

向反应瓶中加入莫那比拉韦中间体Ⅳ和水、盐酸、甲酸，升温至50～75℃反应，优选 70～75℃，反应完全后，降温至室温，加入碱及有机溶剂I萃取，水相用有机溶剂I萃取，有机相经水洗涤，将有机相浓缩得粗品，粗品加入有机溶剂II升温结晶，降温至室温，过滤，湿品真空干燥后得到成品莫那比拉韦。

在一些实施方案中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种；

在一些实施方案中，所述有机溶剂I选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，醋酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中的一种；

在一些实施方案中，所述有机溶剂II选自无水乙醇，乙醇和异丙醇中的一种。

在一些实施方案中，中间体Ⅳ∶水∶盐酸：甲酸的质量比为1∶(1～10)∶(0.10～0.26)∶(0.12～0.25)，优选1∶3：0.10∶0.25。