[发明专利]喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有如式(I)所示结构的喹喔啉类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体。该喹喔啉类化合物具有AXL和c‑Met双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效，同时还具有良好的安全性和耐受性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

c-Met，也被称为酪氨酸蛋白激酶的Met或肝细胞生长因子受体(HGFR)，是一种蛋白质，由MET基因编码。该蛋白质具有酪氨酸激酶活性，初级单链前体蛋白在翻译后被切割以产生α和β亚基，它们被二硫键连接形成成熟受体。MET是对胚胎发育、器官发生和伤口愈合必不可少的单程酪氨酸激酶受体。肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)及其剪接同工型(NK1，NK2)是MET受体的唯一已知配体。MET通常由上皮来源的细胞表达，而HGF/SF的表达仅限于间充质来源的细胞。当HGF/SF结合其同源受体MET时，它会通过尚未完全了解的机制诱导其激活而诱导其二聚化。

MET在许多类型的人类恶性肿瘤中被发现，包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌。通常，仅干细胞和祖细胞表达MET，这使这些细胞能够侵入性生长，以便在胚胎中产生新的组织或在成年后再生受损的组织。但是，癌症干细胞被认为会劫持正常干细胞表达MET的能力，从而成为癌症持久性的原因并扩散到体内其他部位。Met/HGFR的过表达及其通过共表达其肝细胞生长因子配体的自分泌激活均与肿瘤发生有关。癌症中异常的MET激活与不良预后相关，异常激活的MET会触发肿瘤生长，形成向肿瘤提供营养的新血管(血管生成)，以及使癌症扩散到其他器官(转移)。具体地，MET途径通过以下途径在癌症的发展中发挥重要作用：(1)激活关键的致癌途径(RAS，PI3K，STAT3，β-catenin)；(2)血管生成(将新血管从已有的血管中萌发，为肿瘤提供营养)；(3)分散(由于金属蛋白酶的产生而使细胞解离)，通常会导致转移。研究表明，miR-199a*对MET及其下游效应器细胞外信号调节激酶2(ERK2)的协同下调不仅可抑制细胞增殖，而且抑制肿瘤细胞的运动性和侵袭能力。

Axl是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，从属于TAM激酶家族，参与刺激细胞增殖和存活。近年来发现Axl是癌细胞免疫逃逸和耐药性的关键因素之一，会导致侵袭性和转移性癌症。Axl在肿瘤细胞以及邻近的免疫细胞(包括树突细胞、巨噬细胞和NK细胞)上有过度表达；在各种动物模型中，Axl已被证明是对靶点疗法、免疫疗法和化学疗法产生耐药性的关键驱动因素。抑制过度活化的Axl受体激酶，可以降低肿瘤细胞增长水平、阻滞肿瘤的侵袭，增强其他靶向药物的治疗效果，提高放疗、化疗的敏感度。

发明内容

基于此，本发明提供一种喹喔啉类衍生物，该喹喔啉类化合物具有AXL和c-Met双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。

本发明的第一方面，提供一种具有如通式(I)所示结构的喹喔啉类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体：

其中，

W₁、W₂各自独立地选自：CR₁或N；

R₀、R₁各自独立地选自：H或卤素；m、n各自独立地选自：0、1、2、3或4；