[发明专利]7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺

说明书

本发明涉及一种7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的制备工艺，包括以下步骤：取7‑溴‑3H‑噻吩[3,2‑d]并嘧啶‑4‑酮溶于溶剂A，之后加入HBr的乙酸溶液反应结束后加入三氯氧磷和三乙胺，升温至80～90℃，反应1.5～4.5h，提纯即得。该7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的制备工艺，采用HBr/三氯氧磷/三乙胺体系制备，三氯氧磷的用量少，氯原子利用率高；不易产生对环境有害的副产物，淬灭简单，提纯容易，反应产率更高。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺。

背景技术

7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶是一种医药中间体，合成法有多种。现有技术中，Preparation of bicyclic heteroaryls,especially thienopyrimidines,asectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(ENPP1)modulators(Pinkerton,Anthony et al,From PCT Int.Appl.,2021133915,01Jul 2021)公开了使用7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮与三氯氧磷反应得到7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，该反应的温度较高，且副产物多。

发明内容

本发明的目的是提供一种7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺，该制备工艺反应温度较低，副产物少，收率高。

为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺，包括以下步骤：取7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮溶于溶剂A，之后加入HBr的乙酸溶液反应结束后加入三氯氧磷和三乙胺，升温至80～90℃，反应1.5～4.5h，提纯即得。

优选的，每克所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮对应加入0.14mL的HBr的乙酸溶液。

优选的，所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮与三氯氧磷的摩尔比为1:5～1:22；7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1:1.4。

优选的，所述溶剂A为甲苯或苯。

优选的，所述提纯方法为：将反应结束后得到的母液冷却至20～30℃，加入得到饱和碳酸钠水溶液中，控制淬灭后的混合溶液pH为7～8，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥、过滤、浓缩后用硅藻土吸附，二氯甲烷淋洗，抽滤、浓缩即得。

优选的，所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮的制备方法包括以下步骤：取3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮溶于溶剂B，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，加完后将反应温度升至100～120℃，反应18～72h，反应结束并冷却，蒸馏除去溶剂B，用二氯甲烷打浆，抽滤即得。

优选的，所述3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2～1:4，加入所述NBS时，以15～20min每次的速率，分4～6次等量加入。

优选的，所述溶剂B为乙酸或丁酸。

优选的，所述3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮的制备方法包括以下步骤：取3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，用溶剂C溶解，然后加入醋酸甲脒，升温至90～100℃，反应2～4h，纯化即得。

优选的，所述3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.2～1:1.5。

本发明的有益效果：