[发明专利]一种HIV-1逆转录酶抑制剂及其合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种HIV‑1逆转录酶抑制剂及其合成方法。本发明的HIV‑1逆转录酶抑制剂为取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。从体外细胞水平的抗HIV‑1活性实验结果显示，该类化合物具有较强的抗HIV‑1生物活性，可显着抑制HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内病毒复制，并且具有较低的细胞毒性和较好的选择性。本发明还包括此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种HIV-1逆转录酶抑制剂及其合成方法。

背景技术

逆转录过程(Reverse transcription)是HIV-1病毒入侵宿主细胞之后的首要环节，在HIV-1生命周期中起着关键作用。在该环节中，逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)负责将病毒RNA逆转录成DNA-RNA杂合体及杂合体中RNA降解形成单链病毒DNA，之后再由整合酶将病毒DNA整合到宿主细胞之中。因此，RT可作为抗HIV-1病毒的药物设计的重要的选择性靶点¹。

在现有靶向HIV-1逆转录酶化合物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有较强的抗病毒活性和较低的细胞毒性²，因而成为抗HIV-1治疗的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)鸡尾酒疗法的首选药物³。经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有五种：奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)、利匹韦林(Rilpivirine)。另外，RDEA806、IDX899、UK-453061正在进行临床研究⁴。然而，逆转录酶上的氨基酸突变会使得原本有效的药物失去活性，即产生耐药HIV病毒株⁵。因此研发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一⁶。

本发明旨在对依曲韦林及利匹韦林进行结构优化，通过在该类化合物的左翼芳环与中间嘧啶环的链接基团上进行结构改造，设计合成一系列含取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，并芳环上引入各种取代基，增强化合物与逆转录酶非核苷类药物的结合口袋内壁的保守芳香性氨基酸之间的相互作用，以期能够提高这该系列化合物的抗耐药病毒株的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种性能优异的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其合成方法。

本发明提供的HIV-1逆转录酶抑制剂，是一种含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下(Ⅰ)式所示结构式：

其中，R¹独立选自氢、甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，取代位置可以是邻位、对位或者间位；X为卤素。

本发明的HIV-1逆转录酶抑制剂，还包括所述含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物的药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。

所述药用盐具体包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。

本发明还提出上述HIV-1逆转录酶抑制剂-取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物的合成方法，其合成路线如下：

合成的具体步骤如下；