[发明专利]一种HIV-1逆转录酶抑制剂及其合成方法

权利要求书

1.一种HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，是一种含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下(Ⅰ)式所示结构式：

其中，R独立选自氢、甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，取代位置可以是邻位，对位或者间位；X为卤素。

2.根据权利要求1所述的HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物为27种：1a，1b，…，1z，1aa，其对应的R、X如下：

3.根据权利要求1所述的HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，还包括含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物的药用盐，所述药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。

4.如权利要求1所述的HIV-1逆转录酶抑制剂的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：

合成的具体步骤如下；

(一)以硫脲嘧啶(5)为起始原料，以碘甲烷(6)为甲基化试剂，在氢氧化钠作用下，在室温条件下反应20～24h，进行S-烷基化反应，得到高纯度的白色固体，即2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)；其中，硫脲嘧啶(5)量为1.5～1.6equiv.，碘甲烷(6)量为1.0～1.1equiv.，氢氧化钠的摩尔浓度为1.20-1.35M，量为1.0～1.1equiv.；

(二)将2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)与过量的4-氰基苯胺(8)在无溶剂条件下180～185℃熔融状态反应10～18h，经过乙腈溶解后进行后处理，得到黄色固体2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)；其中，2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)量为1.0～1.1equiv.，4-氰基苯胺(8)量为2.5～3.0equiv.；

(三)将2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)在过量的三氯氧磷中溶解回流，将嘧啶杂环C-4位的羟基进行氯代反应，经过后处理，溶解于适量冷水中，以氢氧化钠中和至中性，得到黄色沉淀，过滤干燥后，即得黄色固体2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)；其中，2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)量为1.0～1.1equiv.，三氯氧磷量为10.0～11.0equiv.；

(四)2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)与2-卤代苯乙腈11a,11b在60％的氢化钠作用下，于干燥处理过的N,N-二甲基甲酰胺中进行亲核取代反应，无水无氧条件，得到不稳定的中间体Cyan-CH₂-DAPYs，该中间体结构式为12a,12b；其中，2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)量为1.0～1.1equiv.，2-卤代苯乙腈11a,11b量为1.5～1.6equiv.，氢化钠量为2.0～2.4equiv.，N,N-二甲基甲酰胺为2.5equiv.～3.0mL；

(五)由于上述中间体Cyan-CH₂-DAPYs不稳定，该中间体结构式12a,12b，反应后去除氮气保护，将其置于空气中，室温条件下反应48-72h，缓慢氧化，得到中间体Oxo-CH₂-DAPYs，经后处理和柱层析分离，得到2-卤代苯基2-(4-氰基苯氨基)-嘧啶酮纯品13a,13b；

(六)在进行(一)～(五)步骤的同时，以各种取代的苯胺为起始原料，经过两步反应平行开展各种取代氨基脲18a-18t的制备；具体方法如下:将各种取代苯胺14a-14t溶于四氢呋喃中，同时将NaHCO₃溶于水中，将NaHCO₃水溶液与取代苯胺的四氢呋喃溶液混合并置于冰浴中，温度稳定为0～5℃后加入氯甲酸苯酯(15)；反应速度极快，反应物加入后即可完成；用乙酸乙酯萃取后旋蒸，即得各种室温下稳定的取代氨基甲酸苯酯中间体16a-16t；将取代的氨基甲酸苯酯中间体16a-16t溶于乙腈中，加入80％水合肼(17)，超声室温反应1～3h，得相应的取代氨基脲18a-18t；其中，各种取代苯胺14a-14t为1.0～1.1equiv.，NaHCO₃为1.2～1.4equiv.，氯甲酸苯酯(15)为1.2～1.4equiv.；取代的氨基甲酸苯酯中间体16a-16t为1.0～1.2equiv.，水合肼(17)为2.5～3.0equiv.；

(七)最后，将该中间体Oxo-CH₂-DAPYs与各种取代的氨基脲18a-18t，在盐酸作催化剂条件下，于乙醇中加热回流脱水反应4～5h，即得到相应的目标化合物1a，1b，…，1z，1aa；其中，中间体Oxo-CH₂-DAPYs为1.0～1.1equiv.，各种取代的氨基脲18a-18t为1.0～1.1equiv.；

其中，步骤六中，取代苯胺14a-14t、取代的氨基甲酸苯酯中间体16a-16t、取代氨基脲18a-18t，以及步骤七得到的目标物1a，1b，…，1z，1aa，其对应的X，R，具体列表如下：