[发明专利]一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法

说明书

本发明属于化学药物领域，具体涉及治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法。该合成路线具有路线短、收率高、易产业化、成本低的优点，本发明制剂是一种康奈非尼合适的盐的固体分散体技术，可加快康奈非尼在肠胃的吸收，上述康奈非尼合适的盐是指康奈非尼双盐酸盐、康奈非尼双甲磺酸盐。本发明有助于缓解抗肠癌药物的可及性问题。

发明领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂、分析方法。

背景技术

由于体力劳动日益下降，由于高油、高脂、高糖的饮食习惯，由于肥胖，由于久坐、开车、熬夜、喝酒、抽烟等生活习惯，中国不少地区的肠癌发病率增加。例如，成都市2006－2013年肠癌报告发病率由12.13/10万升至19.40/10万，呈明显上升趋势。肠癌报告发病率居恶性肿瘤报告发病率顺位第3位（2006－2013年成都市肠癌发病和死亡趋势分析，职业卫生与病伤，2015年12月，第30卷第6期，何燕）。上海市松江区岳阳街道的大肠癌的发病率呈逐年上升趋势，2013年与2003年相比发病率上升了104.26%（上海市松江区岳阳街道2003至2013年大肠癌发病率与死亡率分析,中国初级卫生保健,2016年6月,第30卷第6期,叶吉、何佳乐、鲁兴弟）。西宁市大肠癌男女中国标化发病比为1.37:1（8.34/10万:6.10/10万），明显高于我国东部发达地区浦东新区（青海省西宁市居民2009—2014年大肠癌发病率及其趋势分析，肿瘤防治研究，2017年，第44卷，第1期，蔡成喜，赵生虎）。

避免中国的疾病谱的变化重复发达国家的老路，为了降低肠癌发病率，从根本而言，是需要改变生活方式。但是，由于移动互联时代的到来，人的体力劳动进一步下降，对于存量的肠癌患者，更需要的是降低肠癌的死亡率，改善生活质量，传统的化疗方法是围绕5-Fu展开，有较多的副作用和局限性，例如肛门、性功能损伤、肿瘤转移的问题，虽然，临床上开始推广奥沙利铂、伊立替康，贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗的使用，但是，由于奥沙利铂、伊立替康对于部分基因型的患者的靶向性不强，由于单抗的价格昂贵，因此，开发一种新靶点和治疗机制的结肠直肠癌药物具有现实意义。

FDA批准了6种小分子药物治疗转移性黑色素瘤，均为针对MAPK级联信号通路［即小GTP结合蛋白(RAS)-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RAF)-丝裂原活化蛋白激酶/激酶(MEK)-细胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)］的小分子药物，分别是维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼、康奈非尼和比美替尼（转移性黑色素瘤靶向和免疫治疗研究进展，医学研究生学报，2021年3月，第34卷，第3期，韩利民综述，赵海龙审校）。

促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，能调控细胞的生长、增殖和分化，尤其在多种肿瘤细胞中异常活跃。BRAF激酶是下游MAPK信号通路的最强激活剂，其过多表达或突变与肿瘤的发生密切相关。

2021年发表的最新美国肿瘤流行病学报告提示，结直肠癌发病率及死亡率均为所有癌肿的第3位。BRAF基因突变大约出现在15%的转移性结直肠癌中，这些患者预后尤其不良。而V600突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

康奈非尼Encorafenib（商品名Braftovi）由美国生物制药公司Array BioPharma研制，是一种激酶抑制剂，可在细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼抑制表达BRAF V600E，D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。Inmice植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞，康奈非尼诱导的肿瘤消退与RAF/MEK/ERK通路抑制相关。