[发明专利]一种螺环螺缩酮类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种螺环螺缩酮类化合物的制备方法。由内酯化合物6转换成Weinreb酰胺4，并对羟基进行保护，通过格氏反应引入乙烯基后得到相应的ɑ,β‑不饱和酮3，在酸的催化下与含酚羟基或酮的化合物反应形成螺环螺缩酮类化合物。本发明公开了一类具有抗恶性疟原虫活性的螺环螺缩酮类化合物的制备方法，该制备方法所用原料成本低，化合物简单易得。所述的螺环螺缩酮类化合物及其药学上可接受的盐或者药学上可接受的溶剂合物可以用于治疗由于恶性疟原虫导致的疾病。

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种螺环螺缩酮类化合物的制备方法。

背景技术：

疟疾是影响人类生存的重大疾病，现在主要出现在热带和亚热带国家地区。疟疾由携带疟原虫的雌性蚊子叮咬而传染给人类，每年全球有数百万人因患疟疾而死亡。

治疗疟疾的药物喹啉类、叶酸拮抗剂和抗菌药都出现了耐药现象。目前，ART(青蒿素)及其衍生物(例如青蒿琥酯和二氢青蒿素/哌喹)是治疗疟疾的主力，挽救了数百万人的生命。为了克服耐药性，临床治疗使用两种或多种具有不同作用机理的疟疾药以产生协同作用。当前的临床一线药物治疗涉及基于青蒿素的联合疗法(ACTs)，该疗法使用青蒿素衍生物与其他药物(如rumafen triazine，哌拉喹或阿莫二喹)以及奎宁组合(如奎宁-强力霉素)配合使用。这种鸡尾酒疗法暂时解决了对单一药物的耐药性问题。然而，随后出现的青蒿素耐药性使得疟疾的治疗面临巨大的挑战。克服疟原虫耐药性的方法除了联合用药外，仍以研发新的抗疟疾药物为主要方向。因此，如何研发出结构新颖、活性优越、靶点明确的新型抗疟疾药物，是当前国际上面临的共同难题。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新型抗疟疾药物，即螺环螺缩酮类化合物或其药用盐的制备方法。

本发明的螺环螺缩酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

反应式为：

由内酯化合物6转换成Weinreb酰胺4，并对羟基进行保护，通过格氏反应引入乙烯基后得到相应的ɑ,β-不饱和酮3，在酸的催化下与含酚羟基或酮的化合物反应形成螺环螺缩酮类化合物；

所述的螺环螺缩酮类化合物的结构式如式(I)所示：

其中，m,n＝0-3；

X,Y＝C、O或N；

R₁＝H、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷氧基、C_1-8烷基、C_6-8芳基、C_5-8含氮杂环、C_5-8含氧杂环或C_3-6环烷基。

优选，所述的含酚羟基或酮的化合物是间苯三酚、间苯二酚、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮、1,3-环己二酮、4-羟基香豆素或1,3-环戊二酮。

优选，所述的由内酯化合物6转换成Weinreb酰胺4，并对羟基进行保护，通过格氏反应引入乙烯基后得到相应的ɑ,β-不饱和酮3的反应式为以下任一所示：

优选，所述的螺环螺缩酮类化合物是如下所示的任一化合物：

优选，所述的螺环螺缩酮类化合物如以下结构式所示：

本发明的第二个目的是提供一种抗疟原虫药物，其含有上述螺环螺缩酮类化合物，或其药用盐或其溶剂合物作为活性成分。