[发明专利]一种高收率小檗红碱的制备方法

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体公开了一种高收率小檗红碱的制备方法。本发明以与碱液混合的胡椒乙胺和位香兰素为原料，在真空条件下反应，然后在保护气氛下加入催化剂继续反应，得到中间产物；然后将中间产物与乙二醛和催化剂混合，发生环合反应制备小檗红碱；然后再加入盐酸、氧化剂、氨水、活性炭等物质，对小檗红碱进行精制处理，再加入盐酸，得到精制小檗红碱。本发明公开的方法提高了小檗红碱的收率，降低了小檗红碱的制备成本。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种高收率小檗红碱的制备方法。

背景技术

小檗红碱(Berberrubine)又称9-脱甲基小檗碱，9-脱甲基黄连素等，因其红色而得名。已有研究和临床应用结果表明，原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。

小檗碱脱甲基可以制备小檗红碱，但是小檗碱本身也是抗炎抗菌有效药物，该方法限制了小檗红碱的产量，也不利于小檗红碱药物的扩大使用。

以邻位香兰素为原料，化学合成小檗红碱，原料易得，采用“一锅法”缩合加氢，工艺过程中溶剂回收循环利用，节约了时间，节约了能源，降低了成本，实现了工业化生产小檗红碱。但是该方法在邻位香兰素与胡椒乙胺的反应过程中，由于邻位香兰素中羟基的存在，影响了缩合的收率，有时甚至不能得到小檗红碱产品，收率较低，导致小檗红碱的制备成本较高。

因此，如何提供一种高收率小檗红碱的制备方法，提高小檗红碱的收率是本领域亟待解决的难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种高收率小檗红碱的制备方法，本发明解决了以邻位香兰素为原料，化学合成小檗红碱收率低的难题。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高收率小檗红碱的制备方法，包括以下步骤：

1)将胡椒乙胺与碱液混合，然后加入邻位香兰素进行反应；

2)加入催化剂继续反应，反应结束得到中间产物1；

3)在中间产物1中加入盐酸，结晶，得到结晶产物；

4)将结晶产物、乙二醛和催化剂混合，反应得到小檗红碱。

优选的，所述步骤1)中的碱液包括碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或几种。

优选的，所述步骤1)中反应体系的pH值为9～10。

优选的，所述步骤1)中的反应条件为真空环境，真空压力≤0.05Pa，反应温度为80～90℃，反应时间为28～32min。

优选的，所述步骤2)中的催化剂为镍基催化剂。

优选的，所述步骤2)中的反应环境为保护气和氢气的混合，反应压力为3.8～4.2MPa，氢压为2.8～3.2MPa，反应温度为100～120℃，反应时间为45～60min。

优选的，所述步骤4)中的催化剂为铜基催化剂；所述步骤4)中的反应在醋酸-醋酐溶液中进行，反应温度为100～120℃，反应时间为1.8～2.2h。

优选的，所述步骤1)中胡椒乙胺与邻位香兰素的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2；

所述步骤2)中催化剂的添加量为步骤1)反应体系总质量的1～3％；

所述步骤3)中盐酸的添加量与邻位香兰素的摩尔比为1.1～1.3：1；

所述步骤4)中结晶产物与乙二醛和催化剂的质量比依次为10：1～2:0.01～0.03。

优选的，还包括以下步骤：