[发明专利]一种盐酸伊立替康氟尿苷复方脂质体药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸伊立替康氟脲苷复方脂质体药物组合物及其制备方法。本发明提供的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，包括盐酸伊立替康、氟脲苷、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺。本发明提供的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，在盐酸伊立替康具有较高包封率的同时氟脲苷也具有较高包封率、载药量高、稳定性好、药效好且毒性低等。

技术领域

本发明涉及一种脂质体药物组合物及其制备方法，具体涉及一种盐酸伊立替康氟尿苷复方脂质体药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康(Irinotecan，CPT-11)作为水溶性的喜树碱类衍生物，是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。

氟嘧啶用于晚期结肠直肠癌的治疗已四十多年，5-氟尿嘧啶(5-FU)被视为该适应症的标准全身性化疗法(Van Laar，J.A.M.等，Eur.J.Cancer(1998)34：296-306，Coutinho，A.K.，等，Cancer Control(2003)10：224-238)。氟尿苷为5-氟尿嘧啶脱氧核糖核苷的衍生物，已在临床上证实具有活性，适用于肝癌、直肠癌、食道癌、胃癌、乳腺癌和肺癌等，对无法手术切除的原发性肝癌疗效显著。

自从1996年依立替康获得批准，依立替康和5-FU的联合用药已成为一线和二线治疗转移性结肠直肠癌的标准化疗方法。虽然联用游离药物混合物具有较好疗效，但由于氟嘧啶如5-FU和氟尿苷在体内存在被快速清除的缺点，为改善药物的效力和毒性曲线，临床上常采用较长的输注时间如给药时长达到24小时或更长时间，为此给患者带来极大不便。

CN105796495A公开了一种盐酸伊立替康脂质体药物组合物及其制备方法，其中盐酸伊立替康脂质体药物组合物包括盐酸伊立替康、氢化大豆磷脂酰胆碱、双硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺，其中盐酸伊立替康、氢化大豆磷脂酰胆碱、双硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺的重量比为1：2.1～3.9：0.5～1.6：0.75～1.5：0.25～1.25；制备方法为：(1)将氢化大豆磷脂酰胆碱、双硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，经蠕动泵注入硫酸铵溶液中，形成初分散体；(2)将步骤(1)中所述初分散体均质整粒后，经超滤设备除去有机溶剂以及未包裹硫酸铵，制得空白脂质体；(3)将盐酸伊立替康加水溶解后，加入渗透压调节剂、pH调节剂、步骤(2)中空白脂质体，充分孵化，经过滤除菌，灌装即得盐酸伊立替康脂质体注射液。

CN1798544A公开了一种水溶性喜树碱和氟嘧啶的脂质体组合物，具体包括特定摩尔比的伊立替康、氟尿苷、DSPC、DSPG、胆固醇，梯度剂采用葡糖酸铜或硫酸铜、三乙醇胺，并且强调优选脂质体含有金属离子溶液，金属离子优选为铜。其中，以被动载药方式进入脂质体的氟尿苷包封率基本为3-5％。

发明内容

本发明提供了一种盐酸伊立替康和氟尿苷脂质体药物组合物及其制备方法,该药物组合物发挥协同的抗肿瘤作用,其脂质体具有较高的包封率特别是具有较高的氟尿苷包封率、载药量高、稳定性好、药效好、不良反应轻等。

本发明提供的一种盐酸伊立替康氟尿苷脂质体药物组合物，包括盐酸伊立替康、氟尿苷、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇(CHOL)和培化磷脂酰乙醇胺。

其中，盐酸伊立替康(以伊立替康计)与氟尿苷的摩尔比为1～5:5～1,优选0.8～1：1～1.25，更优选为1:1。