[发明专利]一种盐酸伊立替康氟尿苷复方脂质体药物组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，包括盐酸伊立替康、氟脲苷、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺，其中以伊立替康计盐酸伊立替康与氟脲苷摩尔比为1～5:5～1，其特征为：氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇摩尔比为1～9:0～8：0.5～2，培化磷脂酰乙醇胺与氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇三者之和的摩尔比为1:30～60。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：其中已伊立替康计盐酸伊立替康与氟脲苷的摩尔比为1：1。

3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇摩尔比为1～4:0～8：1～2。

4.根据权利要求3所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇摩尔比为1～4:0～3：1～2。

5.根据权利要求1-4任一所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：所述的盐酸伊立替康与氢化大豆磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱二者之和的质量比为1:4～10。

6.根据权利要求1-4任一所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：还可包含渗透压调节剂，所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、半乳糖中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物，其特征为：渗透压调节剂与磷脂重量比为0.25～0.6：1，其中所述磷脂重量指的是氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和培化磷脂酰乙醇胺三者重量之和。

8.一种盐酸伊立替康氟脲苷脂质体药物组合物的制备方法，其特征为：将氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，减压蒸去有机溶剂成膜，加入硫酸铵蔗糖溶液或硫酸铵水溶液水化形成混悬液，匀化，整粒，通过超滤系统除去未包裹的硫酸铵和蔗糖或硫酸铵，得空白脂质体；加入盐酸伊立替康氟脲苷蔗糖溶液，充分孵育后，再次通过超滤系统除去未包裹的游离药，除菌过滤，制得盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征为：

(1)将氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺溶于适量有机溶剂中，50～75℃减压蒸去有机溶剂，加入硫酸铵蔗糖溶液或硫酸铵水溶液形成混悬液；

(2)将步骤(1)中制得混悬液经高压均质机整粒后，超滤系统除去未包裹硫酸铵和蔗糖或硫酸铵，制得空白脂质体；

(3)将盐酸伊立替康氟脲苷加水溶解后，加入渗透压调节剂与步骤(2)中空白脂质体，充分孵育；

(4)将孵育后的混悬液，经过超滤系统除去未包裹的游离药，制得盐酸伊立替康氟脲苷脂质体，经除菌过滤，得到盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征为：

(1)将氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，注入到硫酸铵蔗糖溶液或硫酸铵水溶液，形成初分散体；

(2)将步骤(1)中所述初分散体均质整粒后，经超滤设备除去有机溶剂以及未包裹硫酸铵和蔗糖或硫酸铵，制得空白脂质体；

(3)将盐酸伊立替康氟脲苷加入渗透压调节剂溶解后，与步骤(2)中空白脂质体，充分孵育；

(4)将孵育后的混悬液，经过超滤系统除去未包裹的游离药，制得盐酸伊立替康氟脲苷脂质体，经除菌过滤，得到盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液。