[发明专利]一种预测三阴乳腺癌临床预后复发风险的标志物及模型

说明书

本发明涉及一种预测三阴乳腺癌临床预后复发风险的标志物及模型，所述标志物包括以下基因中的一种或两种以上的组合：ALAS2、AREG、ATM、BMPR1A、CLDN15、KRT33B、MSMB、MTDH、MYBPC1、NF1、NF2、NTRK3、PAX8、PLEK2、SLC5A5、TRADD。本发明以复发率作为目标变量与机器学习方法建立模型的目标函数，基于关联系数分层的迭代线性回归算法，利用三阴乳腺癌切片的全转录组数据，建立准确的临床预后复发风险预测模型。利用该模型可以在三阴乳腺癌患者进行治疗之前提前评估临床预后复发风险，并有利于指导对三阴乳腺癌患者制定术后治疗方案。

技术领域

本发明涉及精准医疗技术领域，具体涉及一种预测三阴乳腺癌临床预后复发风险的标志物及模型。

背景技术

三阴性乳腺癌(TNBC)是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的20％。多发于绝经前年轻女性，临床表现为侵袭性病程，远处转移风险较高，内脏转移机会高于骨转移，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰。目前尚无特定针对TNBC的治疗指南，尽管化疗及辅助化疗有一定疗效，但预后仍较差，死亡风险较高。理论上，如果能够基于转录组信息算法模型对三阴性乳腺癌进行分子检测，可以有助于为三阴性乳腺癌病人提供个性化的精准医疗。

在现有技术中，已经有利用转录组进行乳腺癌的精准医疗，其源头为美国基因健康公司2005年推出的乳腺癌21基因检测，根据21个基因的mRNA表达水平得到复发分数，用于ER阳性或PR阳性、HER2阴性，无淋巴结扩散的早期乳腺癌病人的检测，指导术后进行化疗或者辅助激素治疗的依据：复发分数不大于17分的建议不用化疗。通过15年的临床应用，21基因检测写入NCCN乳腺癌治疗指南的推荐检测，取得了巨大的成功。对于21基因检测的高风险人群(复发分数31)，临床结果验证了化疗的有效性。然而，研究表明TNBC与BLBC只有56％的吻合，所以对TNBC需要建立独立的分子分型模型。

现有技术中，已有与TNBC分子模型相关的报道。例如，Lehman等人在2011年利用公开数据库数据，采用k-平均多层聚类算法对三阴性乳腺癌进行分子分型，根据基因表达模式把三阴性乳腺癌分成6个亚型：基底样1(BL1)、基底样2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质(M)、间充质干细胞样(MSL)、和管腔雄激素受体(LAR)。利用约30个分别对应6个亚型的乳腺癌细胞系模型，试图建立对每个亚型的精准治疗方案。

第三军医大学西南医院病理研究所和西南癌症中心卞修武教授团队在2020年对于TNBC的转录组分子分型的学术研究发展进行了较全面的综述，他们把分子分型分为三个发展阶段。上述6个亚型为第一阶段。2015年Burstein等人把改进的亚型分为四个亚型：LAR，表达AR和细胞表面粘蛋白MUC1；M、表达生长因子受体(血小板衍生长因子受体α[PDGFRα]和c-Kit受体)；BLIS(基底样免疫抑制性)，表达免疫抑制分子VTCN1；BLIA(基底样免疫激活性)，表达STAT信号转导分子并释放细胞因子。预后分析显示，无病生存率(DFS)的顺序为：BLIA＞M＞LAR＞BLIS(p＝0.019)，疾病特异性生存率(DSS)为：BLIA＞M＞LAR＞BLIS(p＝0.07)，此为第二阶段。第三阶段为复旦分型(FUSCC)，刘等人结合mRNA及非编码长RNA(lncRNA)共表达网络进行模型优化，得到优化后的4个亚型：IM、免疫调节；LAR、管腔雄激素受体；MES、间充质样；BLIS、基底样和免疫抑制。通过全转录组数据构建TNBC预后预测模型，区分术后高、低危复发风险组。

然而，基于转录组基因表达的分子模型在TNBC方面的应用目前仍处于学术研究阶段，尚无一种模型在临床上得到广泛验证及应用。本领域技术人员希望开发基于TNBC转录组基因表达的预后模型，从而有助于实现三阴性乳腺癌的精准治疗，改善治疗手段及预后。

发明内容