[发明专利]一种治疗抑郁症的低剂量R-氯胺酮经鼻药物

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗抑郁症的低剂量R‑氯胺酮经鼻药物，相比较于已上市的S‑盐酸氯胺酮鼻喷剂SPRAVATO，在单次治疗中，本发明的R‑氯胺酮经鼻药物仅含有或仅需给予半量的给药剂量/或活性成分含量。本发明降低剂量后的R‑氯胺酮经鼻药物能够保有未降低剂量前的S‑盐酸氯胺酮鼻喷剂的抑郁症治疗效果，同时具备低剂量的优异临床优势，体现在诸如：降低给药频次，单次治疗仅需要一次给药，更易于临床使用；低剂量需求下可以保有更低的活性成分浓度，进而避免类似S‑氯胺酮鼻喷剂活性成分浓度过高受温差、晃动或存放时间等因素影响导致的析出问题；低剂量的R‑氯胺酮经鼻药物，在临床上还能更低程度的减小药物依赖。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种治疗抑郁症的低剂量R-氯胺酮经鼻药物。

背景技术

氯胺酮，一种NMDA受体拮抗剂，其消旋体注射液剂型由Parvin Davis Lab于1963开发，并在1970年获得FDA批准用于麻醉剂。氯胺酮的消旋体注射液剂型是目前药用氯胺酮最为普遍的使用形式，国内亦有多家药企同品种产品获批上市。

BRISTOL MYERS CO于申请的专利GB1330878A中披露氯胺酮的左旋和右旋两种光学异构体化合物，以及它们的拆分方法。拆分出的S-氯胺酮又称S-ketamine、esketamine、艾司氯胺酮、艾氯胺酮，R-氯胺酮又称R氯胺酮、R-ketamine。

关于S-氯胺酮，Janssen公司开发了适应症为难治性抑郁症的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistantdepression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)。目前该药物已经获得美国FDA的上市审批，商品名SPRAVATO。根据SPRAVATO药物标签记载：1.每支SPRAVATO设备含2次鼻腔喷雾，共提供盐酸S-氯胺酮28mg(以游离S-氯胺酮计)。2.SPRAVATO的单次治疗给药剂量为56mg或84mg，分别需要2或3支SPRAVATO设备支持。3.SPRAVATO给药时，需先取1支SPRAVATO设备向患者的两个鼻孔分别喷雾给予14mg S-氯胺酮，间歇5min后，另取1支新的SPRAVATO设备向患者的两个鼻孔再次分别喷雾给予14mg S-氯胺酮；视需要情况，再次间隔5min后，取第3支SPRAVATO设备重复前给药步骤，以满足84mg的给药剂量。4.SPRAVATO的处方组成为盐酸S-氯胺酮、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和注射用水，溶液pH为4.5，活性成分规格28mg/0.2mL。

SPRAVATO的橙皮书专利US8785500和US9592207披露了：1.经鼻给予氯胺酮可以治疗难治性的抑郁症，难治性抑郁症表现为使用两种以上的传统药物/治疗手段没有治疗效果，传统药物/治疗手段包括非典型抗精神病药物、苯二氮卓类药物、安非他酮、电休克疗法、拉莫三嗪、锂、单胺氧化酶抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、丙戊酸、奈法唑酮、曲唑酮和普拉克索。并在说明书具体实施方式章节给出了难治性/顽固性抑郁症的多种判定标准。2.给药剂量为0.1～3mg/kg/天(US8785500)。或给药剂量0.13至0.53mg/kg/天(US9592207)。