[发明专利]一种自噬抑制协同光热治疗靶向杀死肿瘤细胞的金纳米药物合成方法

说明书

本发明公开了一种自噬抑制协同光热治疗靶向杀死肿瘤细胞的金纳米药物合成方法，属于药物合成技术领域。上述方法包括：合成海胆金纳米粒子SUL‑Au；然后利用SUL‑Au与甲氧基聚乙二醇巯基反应，进行表面修饰PEG；然后进行表面修饰自噬抑制剂Beclin 1；最后进行SH‑AS1411的修饰，得到SUL‑Au@PEG@Beclin1@AS1411。本发明制备的SUL‑Au@PEG@Beclin1@AS1411既可以靶向肿瘤细胞，实现定向杀死肿瘤细胞的目的，又联合细胞自噬与光热治疗，大大的提高金纳米材料在肿瘤光热治疗应用的效率。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是指一种自噬抑制协同光热治疗靶向杀死肿瘤细胞的金纳米药物合成方法。

背景技术

癌症也被称为恶性肿瘤，已经成为2l世纪威胁人类生命健康的主要疾病之一。目前比较常见的癌症治疗手段有手术治疗、化学药物治疗、放射线治疗。手术治疗主要是指用手术方法切除癌症肿瘤块和被癌瘤浸润累及的组织器官。手术治疗对大多数恶性肿瘤来说，是一种有效的，也是运用最普遍的治疗手段，但对于晚期肿瘤及一些比较敏感部位的肿瘤，手术的风险极高，对病人的创伤很大，并且会引起一系列的手术并发症。化学药物治疗是使用一些能够损害癌细胞生长的化学药物来阻止癌细胞的生长。但是正常细胞的生长也会受到伤害，机体的某些正常的组织和器官会产生明显的毒性反应。放射线治疗是利用放射性同位素产生的放射线来进行治疗。放射线能够直接或间接杀死癌症组织细胞，但是放射线不可避免的会对人体正常组织造成影响和损伤，如恶心恶吐、白细胞减少以及食欲不振等。

光热治疗是指在近红外有吸收的光热试剂吸收近红外的光，并转化为热能从而杀死恶性肿瘤细胞。恶性肿瘤组织的生长速度比正常组织的生长速度要快，肿瘤组织的血管生长杂乱，并且是畸形的。因此，肿瘤里的毛细血管很容易受压，血流量也没有正常组织的血流量大，且肿瘤组织的血管大多是对热敏感度很低的新生血管，耐热性没有正常组织血管好，血液的流速也缓慢，这导致散热很慢，因此在光热治疗过程中肿瘤组织部位的温度上升很快，比周围正常组织的温度要高很多，温差可高达10℃。当周围正常组织在治疗的过程中达到约40℃时，肿瘤组织的温度可达50℃左右，这一温差可以确保当肿瘤组织的温度达到治疗临界温度时，正常组织不会受到损伤。并且高温环境会使细胞处于供氧不足、pH值低的环境中，这更加促使肿瘤组织的耐高温性降低，进一步加快肿瘤组织细胞的死亡。因此，光热治疗已经成为一种有效的恶性肿瘤治疗方法。

光热治疗的关键是找到合适的光热试剂。良好的光热试剂需要具有高的热转换效率及生物相容性好等特点。纳米金材料一直是研究的热点，金纳米粒子的表面等离子体共振峰(SPR峰)与纳米粒子的形状以及尺寸等因素有关，因此可以通过控制纳米金的形貌尺寸等来调控SPR峰的位置，并且金纳米材料还具有光吸收截面面积大、光热转换效率高及生物相容性好等优点。类海胆金因其本身的特殊结构被广泛地用于生物检测、细胞标记及疾病诊断等方面。但是传统类海胆金的合成通常利用模板法来合成，合成的尺寸不可控，合成效率偏低，不能很好的满足科研需求，因此能够找到简单、绿色、高效率的合成方法是研发抗癌药物的关键。

例如，专利CN107308462A公开了一种海胆状纳米金的绿色制备方法及其在肿瘤成像及治疗中的应用，该发明主要是以氯金酸为金源，依次加入稳定剂、还原剂、生长抑制剂，采用一步合成法制备而成。该方法简单温和、绿色环保。合成的海胆状纳米金可作为造影剂应用于光声成像、正电子发射计算机断层成像和红外热成像等多种医学影像模式，患者只需要承受一种造影剂给药，即可达到多种诊断效果，且可以降低造影剂用量，进一步减轻毒副作用。此外，该材料在近红外光照射下，可实现光与热的转换，并可吸收大量射线，具有较高的光热转换效率，可以用于制备肿瘤细胞的光热治疗、放射治疗、或联合疗法的治疗剂。但是，金纳米粒子合成步骤复杂，没有利用金纳米粒子的特性进行有效的修饰合成多功能纳米材料，也并未对治疗效果，体外细胞治疗效果进行验证，从而无法验证材料真正的光热效果。