[发明专利]一种17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种17β‑氰基‑17α‑羟基‑9‑去氢雄烯二酮的合成方法，包括以下步骤：(1)将9‑羟基雄甾‑4‑烯‑3,17‑二酮和氰化试剂溶解在有机溶剂中，在填满强碱性离子交换树脂的管式反应器R1中进行氰基化反应；(2)将所得的氰基化反应料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应器R2中进行脱水反应；(3)将脱水反应后的料液经后处理，制得产物17β‑氰基‑17α‑羟基‑9‑去氢雄烯二酮。本发明具有在线反应量少、安全性高、易实现连续化、自动化生产等优点；管式反应器中的离子交换树脂的重复利用率高，降低了工艺成本；从源头上革除了无机酸、无机碱的使用，降低了工艺的三废，符合环保要求。反应式如下：

技术领域

本发明涉及一种氢化可的松关键中间体17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的合成方法。

背景技术

17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮是合成甾体激素类药物氢化可的松的重要中间体。氢化可的松具有重要的药理活性，如抗炎、抗病毒、抗过敏、抗休克等作用，临床上广泛应用于肾上腺皮质功能减退、类风湿性关节炎、痛风及皮炎等疾病的治疗。

目前，17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的合成主要通过以9-羟基雄烯二酮为原料，通过酸催化下的脱水反应及碱催化下的氰基化反应实现(CN201410747239.5,CN201610204515.2,CN201811395764.X,CN201410707307.5等)；采用上述制备17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮，主要存在以下问题：(1)在传统的釜式反应条件下进行，物料反混严重，选择性、重复性差，收率低；

(2)碱性及酸性试剂用量大，含氰废水难处理，有机溶剂难回收，环保隐患大；(3)釜式反应在线反应物料量大，氰基化反应选择性较差，且传统釜式反应过程中容易发生缩合等副反应。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、环境污染少、操作简便高效、工艺成本低的17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的合成方法。

一种17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将原料如式(I)所示的9-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮和氰化试剂溶解在有机溶剂中，加入填满强碱性离子交换树脂的第一管式反应器中进行氰基化反应，反应结束得氰基化反应料液；

2)将步骤1)所得的氰基化反应料液在填满强酸性离子交换树脂的第二管式反应器中进行脱水反应；

3)将步骤2)中脱水反应后的料液经后处理制得如式(Ⅱ)所示的产物17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮，其反应式如下：

进一步地，本发明还限定了将原料如式(I)所示的9-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮溶解于机溶剂并置于第一储瓶中，将氰化试剂溶于有机溶剂并置于第二储瓶中，将两个储瓶中的溶液分别经第一计量泵、第二计量泵输送进入混合器内进行充分混合，混合液连续进入填满强碱性离子交换树脂的第一管式反应器内进行氰基化反应，反应后的混合液经过连接阀后，再连续进入填满强酸性离子交换树脂的第二管式反应器内进行脱水反应，第二管式反应器流出的混合料液由接收瓶接收，再经后处理即制备得到产品式(Ⅱ)所示的17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮。

进一步地，本发明还限定了有机溶剂为乙醇、乙二醇、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃或氯仿中的一种。

进一步地，本发明还限定了氰基化反应的温度为25-120℃，优选为50-70℃；氰基化反应的保留时间为0.25-2h，优选为0.5-1h。

进一步地，本发明还限定了氰化试剂为丙酮氰醇或三甲基氰硅烷，如式(I)所示的9-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮与氰基化试剂的投料物质量之比为1:1-5，优选为1:1-2。