[发明专利]包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

本申请属于药物制剂领域，具体而言，本申请涉及包含取代的2‑氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法。将活性剂与某些辅料一起给药时，药物在较高pH的溶液中的沉淀的速度显著减慢，并且本申请制备得到的药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物，均具有良好的粉体学性质、流动性、溶出性质，并且安全和稳定，干法制粒的处方工艺连续性好，使得中间产品具有良好的性状，具有一定硬度，以及含量均匀度、颗粒孔隙率的均一性保持良好。

技术领域

本申请属于药物制剂领域，具体而言，本申请涉及包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来的分子生物学研究表明酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)作用的细胞信号转导通路在肿瘤的形成和发展中起着极其重要的作用。抑制酪氨酸激酶的活性，能降低细胞信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞诱导生存和增殖，达到治疗肿瘤的效果。

国际专利申请WO2014117718在实施例27中公开了式I化合物，其化学名为5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺，具有如下的结构式：

药物制剂中活性成分的吸收受到多种因素的影响，典型地，药物口服后通过胃肠道的不同部位(胃部、十二指肠、空肠、回肠、结肠)时，胃肠道pH、胃排空速率、肠蠕动和肠道菌群等，可能影响药物的吸收速率。从胃部(pH 1-3.5)至小肠(pH 4-8)，在每一个吸收位点的pH有可能会不同。同一个体消化道环境的实际参数不同个体的消化道环境参数可能存在显著差异，个体间的差异可能更大。口服药物后，药物主要通过被动转运从胃肠道黏膜上皮细胞吸收。因胃内吸收表面积较小，且药物的胃内滞留时间较短，所以许多药物在胃内的吸收量很少。而小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，通常药物口服吸收的主要部位是小肠。

当药物的溶解度在不同的吸收部位发生变化时，药物可能从溶液中沉淀出来，由于药物是需要形成溶液后被吸收的，药物不同程度的沉淀就可能导致不同剂量、不同患者之间的吸收程度和/或速率的变化，最终导致较低或者不稳定的生物利用度问题。

发明内容

第一方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有：

(a)20-85份的活性剂，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；

(b)5-50份的一种或者多种选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的填充剂；

(c)0.5-10份的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂；

(d)0.2-4份的润滑剂；

(e)0.1-2份的助流剂；和

(f)0-60份的非离子型纤维素醚，所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种；

其中所有的份数以重量计，式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。

在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。