[发明专利]一种可视化杂合细胞膜纳米递送体系及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可视化杂合细胞膜纳米递送体系及其制备方法和应用，所述可视化杂合细胞膜纳米递送体系包括纳米颗粒药物、吸附在所述纳米颗粒药物上的杂合细胞膜以及N‑羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光试剂；所述杂合细胞膜由血小板细胞膜和中性粒细胞膜融合而成；所述N‑羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光试剂与所述杂合细胞膜表面的氨基进行接和；本发明可视化杂合细胞膜纳米递送体系利用血小板和中性粒的两种细胞膜特性实现对肿瘤的双重靶向作用，能够精准靶向术后残留肿瘤部位，有效递送纳米颗粒药物；此外，该可视化杂合细胞膜纳米递送体系能够降低药物的毒副作用，提高给药安全性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种可视化杂合细胞膜纳米递送体系及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗是一种革新性的癌症治疗方法，旨在激活或增强人体免疫系统，以识别和杀死癌细胞。尽管手术方法和其他治疗方式不断改进，但残留的微小肿瘤和循环中的肿瘤细胞(CTCs)仍然是癌症治疗的主要绊脚石。因此，亟需一种治疗策略能增强对术后残留肿瘤和CTCs的靶向能力，重塑术后的肿瘤微环境，并预防肿瘤的复发和转移。

R848是一种基于咪唑喹啉的小分子化合物，可被T细胞样受体(TLR)7/8识别，能够诱导抗肿瘤反应。据报道，R848在内小体中的识别导致抗原提呈细胞(APC)的激活和成熟，并诱导促炎性细胞因子、I型干扰素(IFN)和趋化因子的分泌。除了具有免疫刺激功能外，R848还可以调节免疫抑制细胞，例如髓样来源的抑制细胞(MDSC)和M2巨噬细胞。R848可以将MDSCs转变为APC，如树突状细胞(DC)和巨噬细胞，并使肿瘤相关巨噬细胞(TAM)从M2表型极化为M1表型。R848通过将免疫抑制性TAM和MDSC极化为杀肿瘤性APC，而不是耗尽它们，从而使免疫抑制性肿瘤微环境调节到免疫原性微环境。由于TLR7/8存在于细胞内隔室，R848进入细胞对于免疫细胞的激活是必不可少的。但R848水溶性差，全身给药的生物利用度低。同时，它可能会引起白细胞快速减少和短期局部免疫缺陷等副作用。研究人员一般将R848制成纳米粒，以提高细胞对其的摄入。然而，R848是一类剂量依赖性药物，但静脉给药时纳米粒的被动靶向效果稍显不足。因此，如何通过精确的传递系统将免疫调节剂集中在病灶上，克服局部免疫耐受，实现有效治疗是一个重要问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可视化杂合细胞膜纳米递送体系及其制备方法和应用，该可视化杂合细胞膜纳米递送体系利用两种细胞膜的特性实现对肿瘤的双重靶向作用，能够精准靶向术后残留肿瘤部位；此外，该可视化杂合细胞膜纳米递送体系能够降低药物的毒副作用，并通过荧光影像引导有效递送免疫药物R848重塑肿瘤微环境，诱导抗肿瘤免疫，并能配合近红外激光进行光热治疗，产生“肿瘤原位疫苗”，预防肿瘤的复发与转移。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明第一方面提供一种可视化杂合细胞膜纳米递送体系，所述可视化杂合细胞膜纳米递送体系包括纳米颗粒药物、吸附在所述纳米颗粒药物上的杂合细胞膜以及N-羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光试剂；

所述杂合细胞膜由血小板细胞膜和中性粒细胞膜融合而成；

所述N-羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光试剂与所述杂合细胞膜表面的氨基进行接和。

本发明中血小板和中性粒具有向伤口和炎症部位迁移的特性，主动靶向术后残留肿瘤；细胞膜含有源细胞的脂质和蛋白质，并从源细胞继承了多种独特的能力。本发明可视化杂合细胞膜纳米递送体系利用血小板和中性粒的两种细胞膜特性实现对肿瘤的双重靶向作用，能够精准靶向术后残留肿瘤部位，通过荧光影像引导有效递送免疫药物R848重塑肿瘤微环境，诱导抗肿瘤免疫，并能配合近红外激光进行光热治疗，产生“肿瘤原位疫苗”，预防肿瘤的复发与转移；此外，该可视化杂合细胞膜纳米递送体系能够降低药物的毒副作用，提高给药安全性。

优选地，所述纳米颗粒药物为以牛血清白蛋白为载体形成的R848纳米颗粒。