[发明专利]一种制备纳呋拉啡中间体的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种制备纳呋拉啡中间体6β‑N‑甲基‑纳曲胺的方法，以纳曲酮和甲胺为原料，在手性磷酸催化剂作用下进行反应，得到收率和手性纯度较高的6β‑N‑甲基‑纳曲胺；本发明原料易得、反应条件温和等特点，后处理简便更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备纳呋拉啡中间体6β-N-甲基-纳曲胺的方法。

背景技术

纳呋拉啡(Nalfurafine)是κ-阿片受体激动剂，可经口服或者静脉给药治疗CKD患者皮肤瘙痒。纳呋拉啡能明显减少患者瘙痒症状，在心理上或身体上对药物的依赖性较小，最常见的不良反应为失眠和便秘。纳呋拉啡的化学结构式如下：

目前报道的纳呋拉啡类似化合物的合成路线较多，如中国专利CN1111900A、CN102325775A、CN104119348A、JP2015166331A、US2014031543A1及文献Chem.Pharm.Bull.,1998,46(2):366-369中先将3-呋喃丙烯酸转化为3-呋喃基丙烯酰氯，再与6β-N-甲基-纳曲胺反应制得纳呋拉啡。相关路线如下：

由上可知，而6β-N-甲基-(+)-纳曲胺作为合成盐酸纳呋拉非的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其结构式如下：

而目前文献J.Med.Chem.,1986,29,8,1551-1553；WO2020205735A1、US6277859B1、US5972953A、CN94190473中均有6β-N-甲基-纳曲胺的制备方法；而6β-N-甲基-纳曲胺的制备方法多采用纳曲酮为起始物料，先与N-甲基苄胺经还原胺化反应，然后再催化氢解脱除苄基制得。但是该工艺一方面为构建6β-N-甲基结构需要采苄基保护诱导产生，使得后续的脱除保护基需要用到危险性较大的氢化反应，同时采用还原胺化反应引入N-甲基苄胺，其中用到危险性较大的硼氢化物，较难实现工业化放大生产。相关路线如下：

专利WO2010006119A1以及文献J.Med.Chem.,1986,29,8,1551-1553，中用纳曲酮为原料与甲胺或甲胺盐酸盐，在NaBH₃CN作用下反应，经柱层析纯化得到6α-N-甲基-纳曲胺和6β-N-甲基-纳曲胺(收率32％)左右。相关路线如下：

综上，鉴于目前6β-N-甲基-纳曲胺的制备方法存在以上不足，因此，研究寻找一条操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产6β-N-甲基-纳曲胺的反应路线仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有6β-N-甲基-纳曲胺制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的6β-N-甲基-纳曲胺制备方法。通过该方法制得的目标产品具有较高的纯度和收率，适合工业化放大生产。

本发明的技术方案如下：

一种6β-N-甲基-纳曲胺的制备方法，具体包括以下步骤：

室温，将SM-1、甲胺试剂加入反应溶剂中，控温反应；再将SM-2、氢供体加入反应液中，控温至反应结束后，经后处理即为I。

合成路线如下：

优选方案，所述的甲胺试剂：甲胺气体、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液和甲胺盐酸盐中的一种或多种。

优选方案，根据反应底物的性质选择合适溶剂，其所述的反应溶剂：乙腈、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种。