[发明专利]NIR-II多吡啶钌配合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种NIR-II多吡啶钌(II)配合物，其特征在于，所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物结构式如式Ru-1所示：

2.根据权利要求1所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物，其特征在于，所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物的荧光发射波长为1100～1600nm。

3.一种纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包含权利要求1或2所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物；

优选地，所述纳米颗粒由二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物自组装形成。

4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的直径为13～14nm。

5.一种权利要求1或2所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物或权利要求3或4所述的纳米颗粒在近红外二区1100～1600nm范围内的肿瘤成像中的应用。

6.权利要求1或2所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物或权利要求3或4所述的纳米颗粒在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的应用。

7.权利要求1或2所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物或权利要求3或4所述的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.一种权利要求1或2所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物由化合物(8)制备得到，所述化合物(8)制备所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物的反应式如下所示：

化合物(8)制备所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物包括如下步骤：将化合物(8)、化合物(11)置于单口烧瓶中，加入冰醋酸，在100～110℃下回流10～20小时，TLC监测反应，反应完成后，浓缩反应液，浓缩后将所得粗品加中性氧化铝拌样过柱得到黄绿色固体，即为所述NIR-II多吡啶钌(II)配合物；

优选地，所述化合物(8)与所述化合物(11)的摩尔比为1:1。

9.根据权利要求7所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述化合物(11)由化合物(10)制备得到，所述化合物(10)制备化合物(11)的反应式如下所示：

所述化合物(10)制备化合物(11)包括如下步骤：

取化合物(10)、1,10-菲啰啉-5,6-二酮溶于甲醇和水的混合溶剂中，加入到反应容器，在80～100℃加热回流5～10h，TLC点板监测反应，冷却至15～35℃，加入丙酮置于0℃下过夜，析出沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，乙醚重结晶，过滤干燥得到黑色固体，即为化合物(11)；

优选地，所述化合物(10)制备化合物(11)的步骤中，化合物(10)与1,10-菲啰啉-5,6-二酮的摩尔比为1:1；所述甲醇、水和丙酮的体积比为1:1:5；

优选地，所述化合物(10)由化合物(9)反应得到，所述化合物(9)制备化合物(10)的反应式如下所示：

化合物(9)制备化合物(10)包括如下步骤：

取化合物(9)、RuCl₃·xH₂O和LiCl溶于DMF中，加入到反应容器，在140～160℃下加热反应6～10h，反应结束后，冷却至15～35℃，加入丙酮置于0℃下析出沉淀，过滤得到紫红色固体，用水洗涤将所得紫红色固体，乙醚重结晶，过滤干燥，即得化合物(10)；

优选地，化合物(9)制备化合物(10)的步骤中，控制RuCl3·xH2O、化合物(9)和LiCl的摩尔比为2400:6000:1。

10.根据权利要求8所述的NIR-II多吡啶钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述化合物(8)由化合物(1)反应得到，所述化合物(1)制备化合物(8)的反应式如下所示：

化合物(1)制备化合物(8)包括如下步骤：

步骤1)：取化合物(1)、乙基(三苯基膦)乙酸酯混匀加入到反应容器中，，加入四氢呋喃溶解，15～35℃在15～35℃下反应18～30小时，反应完后，旋干反应液，纯化，得到亮黄色油状产物，即为化合物(2)；

步骤2)：取步骤1)得到的化合物(2)加入到反应容器中，加入乙酸乙酯溶解，氢气氛围下加入10％Pd/C，置换三次氮气，混合物在氢气氛围下在15～35℃下反应18～30小时15～35℃，反应完后，反应混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，旋干滤液得到浅黄色油状物，即为化合物(3)；

步骤3a)：称取步骤2)得到的化合物(3)加入到反应容器中，加入四氢呋喃溶解，反应瓶置于0～5℃冰水浴中，称取LiOH溶于水缓慢加入至反应体系中，待加入完毕，将冰水浴撤去，在15～35℃下反应18～30小时15～35℃，点板监测，反应完毕，反应液用盐酸调pH至1-3，往其中加入水，用EA萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到黄色油状粗品；

步骤3b)：将步骤3a)得到的粗品溶解于二氯甲烷，加入到反应容器，置于冰水浴中，加入DMAP，EDCI搅拌均匀，接着加入三甲基硅乙醇，在15～35℃下反应18～30小时15～35℃，TLC点板监控反应完全，将反应液倒入水中，DCM萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，纯化得到黄色油状物，即为化合物(4)；

步骤4)：称取步骤3b)得到的化合物(4)溶于二氯甲烷中，加入到反应容器，在15～35℃下15～35℃，依次加入NH₄Ac、NBS，在15～35℃下15～35℃搅拌均匀，加入水淬灭反应，将反应液倒入水中，DCM萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到黄色油状物，即为化合物(5)；

步骤5)：称取步骤4)得到的化合物(5)、联硼酸频那醇酯和乙酸钾，加入到反应容器，溶解于DMF中，置换N₂，N₂氛围下加入催化剂Pd(PPh)₃Cl₂，置换N₂，反应液置于油浴锅中，N₂氛围下反应，TLC监控，反应完全，反应液冷却至15～35℃15～35℃，倒入水中，EA萃取，浓缩有机相，纯化得到无色油状物，即为化合物(6)；

步骤6)：称取步骤5)得到的化合物(6)、4,7-二溴-5,6-二硝基苯并噻二唑和K₂CO₃溶解于甲苯和水的混合溶剂中，加入到反应容器，置换N₂，N₂氛围下加入催化剂Pd(PPh₃)₄，置换N₂，反应液置于油浴锅中，N₂氛围下反应，TLC监控，反应完全，反应液冷却至15～35℃15～35℃，倒入水中，EA萃取，浓缩有机相，纯化，得到紫红色化合物(7)；

步骤7)：称取步骤6)得到的化合物(7)、锌粉、氯化铵，加入到反应容器，溶解于DCM、甲醇及水的混合溶剂中，15～35℃15～35℃反应1～3h，反应液由紫色变为黄色，通过硅藻土过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液旋干得到黄色化合物(8)；

优选地，所述步骤1)中，化合物(1)与乙基(三苯基膦)乙酸酯的摩尔比为0.8:1；

更优选地，所述步骤3a)使用的化合物(3)、所述步骤3a)使用的LiOH、所述步骤3b)使用的DMAP与所述步骤3b)使用的EDCI的摩尔比是1:5：0.2：1.6；所述步骤3a)中，四氢呋喃和水的体积比为5:1；

更优选地，所述步骤4)中，化合物(4)、NH₄Ac与NBS的摩尔比是1:0.1:1.1；

更优选地，所述步骤5)中，化合物(5)、联硼酸频那醇酯、乙酸钾和催化剂Pd(PPh)₃Cl₂的摩尔比为10：12：24：1；

更优选地，所述步骤6)中，化合物(6)、4,7-二溴-5,6-二硝基苯并噻二唑、K₂CO₃和Pd(PPh₃)₄的摩尔比为1:1:3.2:0.1；

更优选地，所述步骤7)中，化合物(7)、锌粉、氯化铵的摩尔比为1：119：36；DCM、甲醇和水的体积比为1:1:0.1。