[发明专利]一种蟾蜍色胺脂质体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种蟾蜍色胺的脂质体及其制备方法与应用，本质上是通过减低蟾蜍色胺的胃肠道毒性，以提高治疗指数和成药性的用途。本发明采用主动载药的方法制备脂质体制剂，所述脂质体制剂包括脂质体颗粒，所述脂质体颗粒包括载体，所述载体为具有双分子结构的脂质体膜，所述蟾蜍色胺，包括五羟色胺、蟾蜍特尼定、N‑甲基五羟色胺、蟾毒色胺、蟾蜍噻咛和脱氢蟾蜍色胺。其位于脂质体中心空腔。脂质体由蟾蜍色胺0.1‑10份，磷脂5‑20份，胆固醇1‑10份，维生素E 1‑10份制成。该蟾蜍色胺的脂质体可用于治疗疼痛、炎症以及抑郁症。相比于其被动载药脂质体，主动载药脂质体具有更稳定、更缓释、更高的生物利用度，毒性靶器官残留量低、安全性更高优点。

技术领域

本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种蟾蜍色胺脂质体及其制备方法与应用。本质 上是通过减低蟾蜍色胺的胃肠道毒性，以提高治疗指数和成药性的用途。

背景技术

随着现代社会发展，人类健康需求意识和对药品安全性认识水平日益提高，使得中药安全 性问题现已被社会广泛关注。药物安全，是患者安全的基础，而安全、有效则是药物的基本属 性，一个药品能否被社会接受不仅取决于其有效性的强弱，还在于其毒性的高低。

蟾酥，作为我国名贵动物药之一，具有抗肿瘤、强心、镇痛、抗炎等功效，广泛用于心血 管、癌症、呼吸道、精神或神经类疾病治疗。蟾蜍色胺类物质，是蟾酥中的一类水溶性吲哚烷 胺类生物碱，为五羟色胺的衍生物，现已发现20余种，如五羟色胺、蟾毒色胺、N-甲基五羟色 胺、脱氢蟾蜍色胺、蟾蜍噻咛等。申请人前期研究发现，蟾蜍色胺类物质经腹腔注射给药后可 显著提高小鼠热板疼痛模型热痛阈值，明显改善小鼠福尔马林足底炎性疼痛模型双相疼痛行为 学及机械刺激缩足痛阈值，即具有显著镇痛活性(一种蟾毒色胺及其季铵盐的合成方法和在制 备镇痛、抗炎药物中的应用专利号ZL201911259232.8)。蟾蜍色胺类物质也具有抗抑郁的作用 (蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用CN202011077934.7)。

但是，申请者研究发现蟾蜍色胺类物质具有显著胃肠道刺激性，严重降低其成药性。鉴于 该毒性问题是妨碍蟾蜍色胺新药开发的关键环节，本发明试图采用制剂学手段，减低蟾蜍色胺 的胃肠道毒性，以提高治疗指数。

脂质体作为药物载体，可装载脂溶性和水溶性不同性质的药物。基于蟾蜍色胺类物质呈强 极性弱碱性性质，本发明采用脂质体包合技术，将水溶性蟾蜍色胺类成分包封于脂质体中，以 期降低其毒性，提高成药性和治疗指数。·

发明内容

为了延长蟾蜍色胺类物质的释放作用时间，提高其药用活性、稳定性和生物利用度，同时 显著减少对胃肠组织的毒副反应，本发明提供了一种蟾蜍色胺脂质体及其制备方法与应用。

为了实现上述技术目的，本发明采用了如下技术方案：

一种蟾蜍色胺脂质体，包括如下重量份的原料组分：蟾蜍色胺0.1-10份，磷脂5-20份，胆 固醇1-10份，维生素E1-10份。

优选的，所述蟾蜍色胺脂质体包括如下重量份的原料组分：蟾蜍色胺1-7份，磷脂10-20 份，胆固醇1-5份，维生素E1-5份。

优选的，所述磷脂选自大豆卵磷脂和卵磷脂中的一种或两种。

优选的，所述蟾蜍色胺脂质体的粒径为50-200nm，分散度指数(PDI)为0.1-0.3，包封率 为70％。

进一步地，本发明还提供了所述的蟾蜍色胺脂质体在制备镇痛消炎类药物中的用途。

进一步地，本发明还提供了所述的蟾蜍色胺脂质体的制备方法，采用pH梯度法进行制备， 具体步骤如下：

(1)称取所述处方量的磷脂、胆固醇、维生素E，以体积比为2:1的氯仿-甲醇溶剂充分溶 解，减压旋蒸，使其形成蜂窝状薄膜；

(2)加一定体积量的柠檬酸缓冲液水化，超声破碎，制得空脂质体；