[发明专利]一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用，所述二苯并二氮卓衍生物的合成方法简单，且基于本发明的三氟甲基取代的二苯并二氮卓衍生物普遍具有抗癌活性，后续通过简单的衍生反应，就可以合成出一系列其他具有良好抗癌活性的苯二氮卓药物分子。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

苯二氮卓类化合物是1,4-苯二氮卓的衍生物，主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约，去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质—γ-氨基丁酸(GABA)的作用，GABA可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。本类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静催眠药。

苯二氮卓类药物具有镇静、安眠、抗焦虑、抗惊厥，以及松弛肌肉的作用。其是一大类药物的总称，代表药物有地西泮，即广为熟知的安定片，还有氟西泮、奥沙西泮、劳拉西泮等等，改善睡眠比较好的有氯硝西泮，这类药物在药物的作用方面有些许差异，小剂量时有良好的抗焦虑作用，如常用的劳拉西泮、奥沙西泮等等。镇静安眠作用在剂量增大时候会出现，常用的有地西泮、氯硝西泮，但药物都有成瘾的风险，不建议长期服用。此外，苯二氮卓类药物还是抗癫痫药，癫痫患者可以长期服用，尤其对于癫痫持续状态，地西泮是比较好的控制癫痫持续状态的药物，所以合成二氮卓类化合物尤为重要。

由于合成中环骨架需要克服不利的熵效应以及焓效应，这类药物的直接合成一直是有机合成领域一大难点。因此，开发更多的苯二氮卓类衍生物及其高效的合成方法、制备具有药物活性的苯二氮卓化合物及其同类衍生物成为众多有机合成工作者的研究目标，现有技术中尚未有合成含有三氟甲基取代的苯二氮卓类化合物的方法。

发明内容

本发明解决的技术问题为：提供一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法，具有该结构的二苯并二氮卓衍生物合成方法简单，用以解决现有技术中二苯并二氮卓衍生物的制备困难的技术问题。

本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：

本发明的第一方面提供了一种二苯并二氮卓衍生物，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a或I-b所示：

其中，

R¹选自取代或未取代的苯磺酰基；

R²选自H、F、Cl、甲基、乙基、4-咔唑基、3，5-二甲基、4，5-(2-甲基)噻唑基、4，5-(二氟)-二噁唑或C₆-C₁₀芳基；

R³选自H、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R⁵选自H或氯；

R⁶选自氢或氟。

基于本发明的二苯并二氮卓衍生物，在二苯并二氮卓的8-号位引入了CF₃，具有该结构的二苯并二氮卓衍生物可通过过渡金属催化环化反应来获取；且引入CF₃后的I-b的抗癌活性显著提升。

进一步地，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a₁所示，

式I-a₁中，R_a选自H或卤素；

R_b选自H、卤素或C₁-C₄烷基；