[发明专利]一种VISTA靶向的探针及其制备方法和应用

说明书

一种VISTA靶向的探针及其制备方法和应用，涉及医药化学领域，靶向化合物为VISTA抑制剂分子和核素标记基团以特定的化学形式相连接。本发明还提供基于该靶向化合物的放射性核素标记的诊疗探针，其按湿法或冻干法进行制备。本发明还涉及所述探针在人或动物肿瘤或免疫性疾病中作为诊疗试剂的用途，其具有制备简单、稳定性好、病灶摄取高等优点，适于临床推广。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种靶向V型免疫球蛋白结构域的T细胞活化抑制因子(VISTA)的化合物及其核素标记的疾病诊疗探针。

背景技术

免疫学的发展为肿瘤等重大疾病的治疗带来了革命性的变化，已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症的另一有效治疗手段。以PD-1/PD-L1免疫抑制通路阻断及CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗策略为肿瘤病人带来了福音。但受限于免疫微环境的异质性，其治疗效果还无法最大化。V型免疫球蛋白结构域的T细胞活化抑制因子(VISTA,V-DomainImmunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation)是一个十分引人注目的靶点。VISTA也称PD-1H(Programmed Death-1homolog，即PD-1同源物)，属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源，是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体，常被认为是多种癌症预后不良的指标。VISTA是负调节T细胞反应的一种新型免疫调节分子。VISTA的广泛表达意味着在调节免疫系统反应和区分免疫调节受体的前景方面具有重要的稳态作用，相比其他免疫检查点拥有更高的非冗余活性，是一个非常具有前景的肿瘤免疫治疗靶点，其在调节T细胞活性和肿瘤免疫方面的作用越来越受到重视。除了肿瘤微环境的特性外，VISTA靶向治疗的一个富有希望的方面是VISTA的抑制活性与PD-1/PD-L1通路无关。近些年，免疫检查点，例如PD-1或者CTLA4在控制T细胞的耐受性中起到重要作用。然而，他们往往在T细胞被激活以后才开始表达。关于免疫检查点在维持初始T细胞的静默性和耐受性的作用中的机制是并不明确的。VISTA，作为一种新型的免疫检查点，在初始T细胞中即开始持续表达。因此，敲除VISTA基因会大大上调T细胞介导的抗肿瘤免疫力，同理，阻断VISTA和PD-1/PD-L1能够增强肿瘤免疫功能。

此外，除癌症之外，VISTA也可扮演自身免疫疾病中免疫反应的重要靶标，靶点的特殊之处在于可以同时以阻断型抗体治疗癌症，又可以以激动剂抗体治疗自身免疫病。未来在通过阻断VISTA治疗癌症时，了解哪些自身免疫疾病高表达VISTA，可能有助于预测可能的器官特异性免疫相关不良事件。此外，对VISTA配体或受体的越来越清晰的认识将有利于后续的药物研发。VISTA所扮演的重要角色虽然已引起强烈关注，但大多数相关研究仍是建立在病理组织样本的基础上，在活体层面缺乏可视化的评估手段及特异性探针，这也大大阻碍了该靶点的研究进展。此外，令人生畏的免疫生物学复杂性与向患者尽快提供最有效的免疫疗法的需求相矛盾。随着个体化治疗及精准免疫研究的不断深入，开发针对免疫关键靶点VISTA的新型放射性诊疗探针意义重大。相对于体外诊断，在体影像学诊断由于其非侵入性、高敏感性、低毒性以及快速的诊断能力，成为诊断研究的重中之重。以Immuno-PET/SPECT为代表的影像学手段为及时、准确地评估疾病发生发展演进过程中微环境的变化、制定更精准的免疫治疗方案提供了一把利器。利用高分辨分子影像技术，结合高灵敏高特异性的分子探针，有望从分子水平反映肿瘤病变情况，具有活检和生物标志物检测所不能企及的优势。特别是近年来，大部分的免疫检查点抑制剂及其对应放射性核素标记探针都是基于单克隆抗体的药物，其较长的血液半衰期成为进一步应用的制约因素。目前，在临床上广泛应用的¹⁸F标记氟代脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)-PET成像已成为肿瘤诊断、分期和疗效监测的重要手段。遗憾的是，¹⁸F-FDG在正常心脑组织的高摄取、无法区分免疫靶点、易受患者血糖及葡萄糖转运蛋白低表达水平影响等成为该成像技术的明显不足。因此，针对VISTA靶点开发放射性核素新探针显得十分必要。鉴于VISTA靶向药物在多种临床前肿瘤模型中具有显著的治疗作用，通过更为灵活多变的小分子免疫检点抑制剂探针来实现活体层面的VISTA可视化，将解决该靶点研究中存在的缺憾与空白。