[发明专利]一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途，该类化合物具有较低的细胞毒性，在体内具有较低的毒性，对生物体生理影响小；体内可以快速起效，并且有更长的作用时间，获得了意想不到的治疗效果；本发明的化合物具有较强的透过皮肤能力。因此，本发明的磺酰胺类多环化合物具有开发为药物的巨大潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一系列磺酰胺类多环化合物制备方法与在治疗和/或预防JAK介导的相关疾病，以及在抗病毒领域的用途。

背景技术

JAK(Janus-Activated Kinase)通过细胞因子和生长因子与其受体的结合在信号转导中发挥重要作用。JAK家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)，其中的JAK1、JAK2、与TYK2存在于细胞中，而JAK3仅存在于骨髓与淋巴系统。目前，已有多款JAK激酶抑制剂获得批准上市，如芦可替尼、巴瑞替尼等。巴瑞替尼是由礼来公司(Eli Lilly andCompany)和因赛特(Incyte)制药公司研制的JAK激酶抑制剂，用于治疗类风湿关节炎(Rheumatic Arthritis,RA)，于2017年2月欧洲批准上市，2018年6月美国批准上市。2020年11月19日，礼来制药与因赛特医疗共同宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准礼来制药巴瑞替尼的EUA(紧急使用授权)，与瑞德西韦联用后用于对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的治疗，说明巴瑞替尼在抗病毒方面亦有卓越的效果。但是，巴瑞替尼也有着明显缺陷如容易引起动脉血栓、体内清除率低、对免疫系统有损伤等，巴瑞替尼的疗效与安全性还有待于进一步评估。最近越来越多的JAK抑制剂在临床暴露出感染、结核、肿瘤、肝损伤、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等严重的副作用问题。此外，也可能引起肝炎病毒被重新激活，或出现肝功能障碍。

目前，JAK抑制剂发展与挑战并存，安全性成为打此种局面的关键。因此，制备出具有更优异活性的磺酰胺类多环化合物作为JAK抑制剂，改善其在生物体内的药效作用，同时提高药物的安全性具有重要意义。

发明内容

本发明一方面提供了磺酰胺类多环化合物的制备方法及其使用方法，该类化合物具有较低的细胞毒性，在体内具有治疗JAK介导的相关疾病的效果。

本发明另一方面是提供的化合物具有较强的皮肤穿透能力，皮肤吸收较好，适合开发为局部用药。本发明提供的化合物对生物体的生理指标具有较小的影响，具有开发为药物的巨大潜力。

本发明一方面提供一种如下通式(I)所示的磺酰胺类多环化合物或其水合物、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：

式(I)中，R₁选自C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基；上述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选地被一个或多个下列基团取代：氢、氰基、卤素、羟基、羧基、氨基、乙酰基；

R₂代表氰基、氟、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、或氰基取代的C1-C8的烷基；

R₃为-COOR₄、或选自一个或多个基团A取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基；

n选自0、1、2、或3；