[发明专利]一种氟雷拉纳中间体的制备方法

说明书

本申请涉及弗雷拉纳中间体的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中乙酰化式I化合物的氨基，以得到式II化合物；在溶剂中进行所述式II化合物的Friedel‑Crafts酰基化反应，以得到式III化合物；将所述式III化合物溶于酸中进行水解，以得到式IV化合物；将所述式IV化合物溶于酸中进行重氮化反应得到重氮盐，然后将所述重氮盐进行氰基取代，以得到式V化合物；将所述式V化合物溶于酸中进行氰基水解反应，以得到式VI化合物；在催化剂的存在下，在溶剂中酯化所述式VI化合物，以得到氟雷拉纳中间体4‑乙酰基‑2‑甲基苯甲酸甲酯。该方法避免了价格昂贵的钯催化剂和配体，成本显著下降，安全易实施。

技术领域

本申请涉及一种兽用药物的制备方法，尤其涉及一种氟雷拉纳中间体，4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

氟雷拉纳(Fluralaner)是一种新型异噁唑啉类动物驱虫药，它通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道达到杀虫的效果。2014年Merck公司申请氟雷拉纳作为宠物驱虫药获欧盟及FDA批准上市，2019年进入国内市场商品名Bravecto^TM(贝卫多)。氟雷拉纳以其安全、长效的驱虫效果在2014年上市后，迅速成为全球最畅销动保产品。

4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS:1036715-60-2)是制备氟雷拉纳的关键中间体，其化学结构如下所示：

美国专利US9382197B2公开了取代的异羟肟酸及其用途。该申请在说明书中记载了一种4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法以N-(4-乙酰基-2-苯甲基)乙酰胺为起始原料，通过氨基脱保护、重氮化溴代、钯催化与一氧化碳偶联引入羧基、甲酯化四步反应得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，具体制备路线如下所示：

该方法在第三步引入羧基时需要使用钯及配体1,3-双(二苯基膦)丙烷，成本高昂，同时需要大量使用有毒气体一氧化碳，存在严重的安全隐患。此外，该方法在反应过程需氮气保护、加压，操作复杂不适于工业化。

美国专利US8952175B2公开了3-羟基丙-1-酮化合物的制造方法、2-丙烯-1-酮化合物的制造方法和异恶唑啉化合物的制造方法。该申请在说明书中记载了一种4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，通过酯化、钯催化偶联酸水解引入乙酰基两步反应得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，具体制备路线如下所示：

该方法的起始原料价格昂贵，第二步反应需要钯及配体1,3-双(二苯基膦)丙烷，进一步提高该方法的成本。此外，该方法的第二步反应需无水无氧，反应条件要求苛刻，对技术、设备、生产车间要求较高，不易实施。

中国专利申请CN109553528A公开了一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯的合成方法。该方法以2-氟甲苯为起始原料，通过Friedel-Crafts酰基化、氰基取代、氰基水解、甲酯化四步反应得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，具体制备路线如下：

该方法在第二步以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，140℃反应16h。本领域内专业实验人员在重复上述工艺过程中，反应温度提高至170℃，反应时间延长至24h，仍无化学反应发生。在陈荣业著《有机合成工艺优化》(北京：化学工业出版社)中提出：氟代芳烃难以进行腈化反应，五氟苯腈与氰化亚铜在170℃回流2h未见化学反应发生。该工艺路线实现困难，无法重复。

发明内容

鉴于现有技术的上述问题，本申请提供一种作为氟雷拉纳中间体的4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法具有新颖的合成路线，采用结构简单、廉价易得的起始原料和反应试剂，避免了价格昂贵的钯催化剂和配体，具有显著的成本优势，并且整个路线过程操作简便，没有诸如无氧、高压等苛刻操作条件，提高工业化生产的安全性，降低人员操作危险性，易于实现产业化。

为了达到上述目的，本申请提供包括以下步骤的4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法：