[发明专利]4’-取代核苷的晶体、其制备方法、组合物和用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，提供一种4’‑取代核苷的晶体、其制备方法、含有所述晶体的组合物、及其用途，所述4’‑取代核苷的晶体为化合物(3)的III型晶体。所述III型晶体显示出优异的物理性质，如容易制备，晶型稳定等，便于药物的大规模生产和质量控制。适合作为化合物(3)在药物制备中的晶体形式

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及4’-取代核苷的晶体、其制备方法、组合物和用途。

背景技术

艾滋病已成为人类健康的一个重大威胁。艾滋病病毒(HIV)的复制经过吸附、侵入和脱壳、逆转录、整合病毒RNA和蛋白质的合成、装配、释放和成熟等过程完成。其中每个环节均可作为抑制HIV药物的靶点。经过三十多年的研究，包括合并用药在内，已有40个艾滋病治疗药被美国FDA批准用于临床。根据这些药物的作用机理，它们主要可以分为：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、侵入抑制剂和整合酶抑制剂等几大类。这些药物能有效地抑制HIV的复制，但都不能治愈艾滋病，而且，使用这些药物治疗一段时间后，病毒的耐药性就会不断产生，使现有药物治疗失去作用。所以用不同作用机理的HIV抑制剂组合治疗艾滋病已成为一种标准的治疗策略。但是，即使联合用药治疗艾滋病，新耐药性仍会不断出现。因此，仍然需要继续寻找具有新作用机理的艾滋病治疗药物。另外，到目前为止，所有艾滋病治疗药物都必须每天至少服药一次，长期服药成为病人的负担，因此，开发长效艾滋病治疗药物十分必要。

2’-脱氧核苷是用于临床的主要一类HIV抑制剂，它们通过抑制逆转录酶发挥药物作用。目前临床用核苷类HIV抑制剂都是3'-脱氧核苷。由于没有3'-OH，药物嵌入HIV的DNA后，使HIV的DNA延长终止，从而成为HIV的DNA合成终止剂，并因此达到抑制HIV的复制效果。近年来，具有3’-OH的核苷，如化合物 (I)(C.A.Stoddart et al Antimicrob.AgentsChemother.2015,59,4190) 和化合物(II)(Q.Wang et al Eur.J.Med.Chem.2011,46,4178)相继被报道具有显著抑制HIV的活性。其结构特点是在4’-位都有一个大的取代基，如化合物(I)中的乙炔基和化合物(2)中的叠氮基。由于这些大取代基的引入，使这些核苷磷酸酯被结合进入病毒DNA后，因其位阻效应，使病毒的DNA的延长变得缓慢或终止，达到抑制HIV复制的目的。

腺嘌呤核苷中，2-氟的引进使4’-乙炔基-2’-脱氧腺苷的抑制HIV活性 (EdA的EC₅₀＝11nM)提高(化合物1，EFdA的EC₅₀＝0.05nM)了2200倍(E. Michailidis et alJ.Biol.Chem.2009,284,35681)。

美国专利(J.Chang US8835615,2014)披露了化合物 (3)(2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-4-氟-2-(羟甲基) 四氢呋喃-3-醇的化学结构，后续中国专利(常俊标CN109893536 B,2021)披露了化合物(3)的抗HIV的活性(EC₅₀＝0.9nM))和安全性(在测试的剂量范围内没有明显的细胞毒性，CC₅₀8000nM))，同时披露了化合物(3)的晶型A。根据DSC 和TGA研究发现，化合物分子量为311.24，晶型A在110℃失重9.0％，说明晶型A含有一分子甲醇的溶剂化结晶(理论甲醇含量9.33％)，加热时会失去甲醇。

发明内容：

本发明人对化合物(3)的晶型进行了深入研究，发现化合物(3)在不同的条件下形成众多晶型。然而，绝大多数晶型不稳定。发明人意外地发现，III型晶体显示了非常优异的物理性质，如容易制备，晶型稳定等，便于药物的大规模生产和质量控制，非常适合作为化合物(3)在药物制备中的晶体形式。