[发明专利]一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法

说明书

一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法。本发明提供了一种化合物A合成方法，合成路线如下：R选自C1～C6的脂肪烷基；R’选自甲基或乙基；Ar选自苯基或取代苯基；包括以下步骤：S1：以化合物B为原料，与ArCHO经过还原胺化反应得到化合物C；S2：再与RCHO经还原胺化反应得到化合物D；S3：化合物D经过脱保护反应得到化合物A。本发明通过巧妙地设计，提供了一种甲基取代的方法；该方法反应收率高、产品质量好，避免了双烷基化杂质；反应具有良好选择性，同时解决了现有技术反应选择性差的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类适用于靶向治疗的细胞毒素分子Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法。

背景技术

TUV片段(化合物A)是合成天然抗癌药物Tubulysin家族化合物(结构式如下)的关键中间体，Tubulysin及其类似物与TUV片段(化合物A)结构如下：

Tubulysins不仅具有很高的抗癌活性，而且能够有效地抑制耐药性癌细胞的生长，但它的具体作用机理却是与埃博霉素和紫杉醇相反，即促进微管蛋白的聚合。另外，还发现Tubulysins具有抑制血管新生的作用。这些都说明了Tubulysins作为抗癌药的巨大潜力，Tubulysins不仅是结合到小分子药物缀合物(SMDC)递送系统中的理想候选者，而且Tubulysins作为ADC有效载荷，已经被充分关注和研究。

CN110684044A公开了一种制备Tubulysin关键片段Tuv的方法，反应式如下：

P表示氮原子的保护基，具体为Boc、Cbz，COOMe或COOEt，P₁表示氧原子保护基，具体为TBS、TES、TBDPS、Bn、PMB、Ac，R、R₁和R₂表示不同芳基或烷基取代基。

CN104072578B公开了天然产物Tubulysin U的制备方法，其中Tuv片段的制备方法如下：

CN110684044A和CN104072578B公开Tuv的制备方法，均存在路线步骤多，且使用了多种危险试剂，没有成本优势，不适合工业化生产。

WO2017134547A1公开以下路线中，化合物A作为关键中间体：

该路线具有明显优势，避免使用叠氮，钠氢，高碘酸等危险试剂；化合物A是该路线关键中间体，整体收率也较高，但是也没有成本优势。WO2017134547A1、WO2017054080和J.Org.Chem.2008,73,4362–4369也报道了类似方法：

目前文献报道包括化合物1先与多聚甲醛环合生成中间体2，然后与氰基硼氢化钠还原，脱保护生成化合物3；根据文献报道类似物的路线，原料纯化难度大，中间体不稳定；第一步环合反应很慢，需要很长时间，且需要密罐反应；还原使用到氰基硼氢化钠和盐酸，有释放剧毒氰化氢的风险；该方案使用范围有限，仅能制备N-甲基化合物。

综上所述，化合物A的合成具有明显缺陷，因此，寻找较优的合成路线具有重要意义，需要开发更为合适的合成方法。

发明内容：

基于背景技术存在的技术问题，化合物A的工艺路线具有迫切的需要和广阔的前景。本发明提出了一种Tubulysin及其类似物的关键中间体(化合物A)的合成方法，该合成方法反应条件温和、环保，路线新颖、后处理和纯化简单，制备得到的化合物A纯度好、收率高、成本低、易于放大生产。

本发明提出的化合物A的一种合成工艺，合成路线如下：