[发明专利]一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种化合物A合成方法，合成路线如下：

R选自C1～C6的脂肪烷基，优选甲基、乙基，丙基，异丙基或丁基，最优选甲基；

R’选自甲基或乙基；

Ar选自苯基或取代苯基，取代苯基选自对甲氧基苯基，对硝基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基；

包括以下步骤：

S1：以化合物B为原料，与ArCHO经过还原胺化反应得到化合物C；

S2：再与RCHO经还原胺化反应得到化合物D；

S3：化合物D经过脱保护反应得到化合物A。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S1的反应溶剂选自DCM，THF，乙腈，甲苯或甲醇，优选DCM或THF；

或步骤S1的ArCHO选自苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，对硝基苯甲醛或2,4-二甲氧基苯甲醛，优选苯甲醛；

或步骤S1的还原胺化使用还原剂选自NaBH(OAc)₃，NaBH₄，NaBH₃CN或Et₃SiH，优选NaBH(OAc)₃；

或步骤S1在反应温度0～50℃进行，优选20～30℃。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S2反应溶剂选自DCM，THF，乙腈，甲苯或甲醇，优选DCM或THF；

或优选步骤S2中RCHO选自甲醛，乙醛，丙醛或丁醛；

或优选步骤S2的还原胺化使用还原剂选自NaBH(OAc)₃，NaBH₄，NaBH₃CN或Et₃SiH，优选NaBH(OAc)₃；

或优选步骤S2在反应温度0～50℃进行，优选20～30℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3脱保护反应，当Ar选自苯基，S3脱保护反应选自氢化脱保护反应；当Ar选自取代苯基，取代苯基选自对甲氧基苯基，对硝基苯甲基，2,4-二甲氧基苯甲基时，S3脱保护反应选自氧化脱保护反应或酸脱保护反应。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：

所述的氢化脱保护反应在甲醇，乙醇，THF或乙腈溶剂中进行，优选甲醇；

所述的氢化脱保护反应在催化剂和氢源作用下反应，所述的催化剂选自钯碳，铂炭，RaneyNi，优选钯碳；所述的氢源选自氢气，甲酸铵，甲酸或环己二烯，优选氢气；

所述步骤S3中氢化反应脱保护在反应温度0～50℃进行，优选20～30℃。

6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：

所述的氧化脱保护反应在乙腈，乙醇，THF或水，优选乙腈；

所述的氧化脱保护反应在氧化剂作用下反应，所述氧化剂选自过硫酸钾，DDQ或双氧水，优选过硫酸钾；

所述的氧化脱保护反应在反应温度20～100℃进行，优选65～70℃。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

所述的酸脱保护反应的酸选自三氟乙酸，硫酸或甲磺酸，优选三氟乙酸；

所述的酸脱保护反应在反应温度60～120℃进行，优选70～80℃；

所述的酸脱保护反应在无溶剂体系下反应；

所述的酸脱保护反应的酸体积用量为化合物D体积用量的1～20倍，优选10～15倍。

8.一种中间体化合物：

R’选自甲基或乙基；

R₁选自苯基或取代苯基，取代苯基选自对甲氧基苯基，对硝基苯基或2,4-二甲氧基苯甲基，优选苯基；R₂选自对甲氧基苯基，对硝基苯基或2,4-二甲氧基苯甲基。

9.根据权利要求8所述的中间体化合物，其特征在于，所述化合物为：

10.一种制备Tubulysin及其类似物的方法，包含权利要求1-7之一所述的合成方法或权利要求8或9所述的中间体化合物。