[发明专利]一种铜催化合成2-烯基吡啶类化合物的方法

说明书

本发明提供一种铜催化合成2‑烯基吡啶类化合物的方法，使用吡啶‑N‑氧化物和炔烃为反应原料，卡宾铜为催化剂，三乙氧基硅烷为氢源，高效合成了2‑烯基吡啶类化合物。该方法使用价格低廉的铜做催化剂，反应条件温和，简便易行，底物适用范围广，区域选择性好。本发明的产物2‑烯基吡啶类化合物是合成药物和天然产物等复杂分子的重要中间体，方法在医药、农药和化工等领域有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种铜催化合成2-烯基吡啶类化合物的方法，属于有机合成领域。

背景技术

含吡啶结构的有机化合物在有机合成、医药、农用化学品等领域发挥着重要作用，其中，烯基吡啶是一类重要的化合物，是目前上市的治疗抑郁症和过敏性疾病药物的核心结构，如齐美定、曲普利啶、氯雷他定、阿西替尼、孟鲁司特等药物。此外，烯基吡啶还作为通用合成切块，以构建一类特殊配体、催化剂或者复杂吡啶类化合物，因此，烯基吡啶的高效选择性制备受到了合成化学家们的广泛关注。

早在2007年，Nakao和Hiyama通过吡啶-N-氧化物的烯基化反应来合成2-烯基吡啶，反应以吡啶-N-氧化物为原料，内炔烃为烯基化试剂，镍做催化剂，合成2-烯基吡啶-N-氧化物，再使用三氯化磷(PCl₃)处理，制备了2-烯基吡啶(Y.Nakao，T.Hiyama，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，8872)。随后，Nakao和Hiyama对方法进行了改进，直接使用吡啶为原料，镍和路易斯酸组成双催化剂合成了2-烯基吡啶(Y.Nakao，T.Hiyama，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2448)。2018年，Hull转向使用铜做催化剂，碘代吡啶为起始原料，硅烷为氢源，炔烃对铜氢插入反应后，与2-碘吡啶偶联，合成了2-烯基吡啶衍生物(K.L.Hull，ACS Catal.2017，7，6220)。

相较于吡啶，吡啶-N-氧化物的活性更高，区域选择性更好，Nakao和Hiyama的方法中需要三氯化磷进一步处理中间产物，三氯化磷不稳定，遇水剧烈分解，对环境有危害。鉴于吡啶-N-氧化物的高活性，如何使用吡啶-N-氧化物作为起始原料，通过吡啶-N-氧化物与炔烃直接一步合成烯基吡啶的新方法，将在合成化学中有十分重要的意义。

本发明使用吡啶-N-氧化物和炔烃为反应原料，卡宾铜为催化剂，三乙氧基硅烷为氢源，成功合成了2-烯基吡啶类化合物。利用三乙氧基硅烷和铜生成铜氢试剂，随后炔烃对铜氢试剂进行迁移插入反应，生成烯基铜试剂，吡啶-N-氧化物作为捕捉试剂，捕获中间体烯基铜试剂，合成了2-烯基吡啶类化合物。方法使用价格低廉的铜作为催化剂，一步合成了2-烯基吡啶类化合物，反应条件温和，底物适用性广，区域选择性好。

发明内容

本发明的目的是提供一种铜催化合成2-烯基吡啶类化合物的方法：使用吡啶-N-氧化物和炔烃为反应原料，三乙氧基硅烷为氢源，卡宾铜为催化剂，合成2-烯基吡啶类化合物。

为达到上述发明目的，本发明提出一种铜催化合成2-烯基吡啶类化合物的方法，其合成路径如下所示：

本发明提供的一种铜催化合成2-烯基吡啶类化合物的方法，其步骤如下：

向干燥的Schlenk反应管中加入卡宾铜催化剂、叔丁醇钠和通式2所示的炔烃，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次，在通入氩气状态下，加入溶剂，搅拌10～20分钟后，再依次加入通式3所示的三乙氧基硅烷、通式1所示的吡啶-N-氧化物，密封反应体系，控制反应体系温度80～100℃，搅拌反应36～48小时后，加入氢氧化钠的饱和乙醇溶液淬灭，搅拌30分钟，所得混合溶液浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱分离，制得通式4所示2-烯基吡啶类化合物；

其中通式1、通式2和通式4中的R¹、R²、R³选自烷基或芳基。