[发明专利]一种促进抗生素耐药性细菌感染伤口愈合的小分子抗菌凝胶

说明书

本发明涉及一种促进抗生素耐药性细菌感染伤口愈合的ROS清除型小分子凝胶因子，本发明还公开了该凝胶因子的制备方法，如下：①往9‑芴酮中加入催化量的酸进行活化，再加入巯基烷基酸反应制备式(1)；②冰浴搅拌下往苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中滴加有机碱，搅拌；将脱去盐酸的苯丙氨酸甲酯溶液加入到用缩合剂活化的式(1)溶液中反应，制备式(2)；③往式(2)中加入溶剂和水合肼，氮气保护下反应得到小分子凝胶化合物(3)。本发明还公开了利用该凝胶因子制备小分子凝胶及该小分子凝胶作为生物材料的应用，尤其是可以作为伤口辅料，促进感染伤口愈合。

技术领域

本发明涉及一种用于制备生物材料的小分子凝胶因子，本发明还涉及该凝胶因子的制备方法及通过该凝胶因子获得的小分子凝胶和应用。

背景技术

皮肤是人体的第一道防线，在阻止水分流失和隔绝有害物质和致病微生物入侵上起了极其重要的作用。一旦皮肤受损就会为有害细菌(金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓假单胞菌等)入侵活体组织提供机会，感染是伤口最常见的并发症。细菌感染常导致伤口氧合不足，营养物质减少，从而加速和加重各种伤口的病理变化，阻碍伤口的闭合，给病人带来极大地痛苦和经济负担(Acta Biomaterialia，2018，72，35-44.)。细菌感染是威胁全球人类健康的主要因素之一，抗生素是治疗伤口感染最常见的药物。近年来由于抗生素的滥用，抗生素对感染性伤口的治疗效果越来越差，随后出现了抗生素耐药性的细菌(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等)(ACS Applied MaterialsInterfaces，2019，11，16320-16327.)。抗生素耐药性细菌会导致严重的感染，临床上治疗困难、治疗费用昂贵、高死亡率高。迫切需要开发新的抗菌材料来替代抗生素以解除抗生素耐药性细菌对人类健康的威胁。

受损的组织和细菌会产生活性氧(ROS)，导致伤口处会聚集大量的ROS。伤口处积累过量活ROS不仅会诱发强烈的炎症反应，使伤口变得脆弱，而且还会抑制内源性干细胞和巨噬细胞的功能，阻碍伤口组织再生，从而抑制伤口的闭合(Biomaterials，2020，258，120286.)。此外，细菌感染产生的ROS会对血管和内皮细胞造成显着损伤，抑制血管的形成，阻碍伤口愈合，形成长期不愈合伤口(Journal of investigative of dermatology，2017，137，237-244；Trends in Biotechnology，2019，37，505-517.)。因此，促进细菌感染伤口愈合的关键是要清除伤口部位的微生物和ROS。

为了寻找抗生素的替代物，科研人员研发了大量具有抗菌活性的纳米材料，比如金属纳米材料(金纳米粒子、氧化铜纳米粒子、氧化锌纳米粒子等)和碳纳米材料(碳纳米管、石墨烯等)(Nano Letter，2020，20，5149-5158.)。受限于自身的降解性能或生物相容性，金属纳米材料和碳纳米材料难以作为抗菌材料进行实际应用(Small，2019，15，1900999.)。抗菌多肽(ε-聚赖氨酸等)，可以通过影响病原体细胞的质膜和生理代谢来降低细菌活性，进而杀死细菌，是杀死抗生素耐药微生物的的理想抗菌材料(ACS Nano，2018，12，10772-10784；Advanced.Functional Materials，2017，27，1604894.)。

水凝胶具有多孔的结构、良好的生物相容性、高氧气渗透性和维持湿润环境的优秀性能，是一种理想的伤口辅料(Advanced.Science，2019，6，1801664.)。通过合理的设计还可以使水凝胶获得响应释放性能实现可控地局部给药。以具有自身抗菌性能的化合物构建水凝胶或以水凝胶负载抗菌试剂可以制备抗菌凝胶，抗菌凝胶是充满前景的新型抗菌材料(Chemical Engineering Journal，2021，420，127638.)。以刺激响应性的凝胶负载抗菌肽构建抗菌凝胶是治疗抗生素耐药性微生物感染伤口的有效方式。因此，开发具有ROS清除功能和负载抗菌肽的抗菌凝胶是促进抗生素耐药微生物感染伤口愈合的有效途径。