[发明专利]一种盐酸依特卡肽稳定剂

说明书

本发明提供了一种盐酸依特卡肽稳定剂，属于药物肽技术领域。本发明盐酸依特卡肽稳定剂包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇，将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在制成冻干粉的干燥过程中结块或者变性失效，并且可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。

技术领域

本发明属于药物肽技术领域，具体涉及一种盐酸依特卡肽稳定剂。

背景技术

依特卡肽是钙敏感受体激动药，亦称拟钙药，有调节甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体分泌甲状旁腺激素的作用，适用于治疗成人慢性肾病进行透析治疗后出现的继发性甲状旁腺功能亢进。依特卡肽由3个D构型的磺胺脒、2个D构型的丙氨酸、1个D构型的精氨酰胺、1个L构型的半胱氨酸与1个D构型的半胱氨酸（N段被乙酰基封闭）构成，其中D构型半胱氨酸与L构型半胱氨酸以二硫键连接在一起。盐酸依特卡肽有效成分为含有S-S键的8个氨基酸多肽，稳定组分为带有4或5个盐酸分子的盐酸盐。

肽类易受温度、pH值等的影响，在体内易降解，半衰期短。考虑到注射剂给药后可直接入血，起效迅速，能避免肝脏的首过作用，所以多肽药物的主要临床应用剂型为注射剂，主要包括液体制剂和注射用无菌粉末。提高多肽稳定性的方法包括化学修饰、成环等，近年将多肽药物做成缓控释微球成了研究热点，目的是延长药物作用时间，降低药物在体内的衰减速度。

目前市售的盐酸依特卡肽冻干粉注射剂需要在2～8°C下避光保存，并且不能置于25℃以上的环境。这给企业带来生产储存运输成本的增加，从而增加了患者用药的负担。因此提供一种增加盐酸依特卡肽稳定性的药物制剂，降低临床使用成本具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能延长盐酸依特卡肽保存时间、抗氧化并且具有镇痛效果的盐酸依特卡肽稳定剂。

为实现上述发明目的，采用以下技术方案：

一种盐酸依特卡肽稳定剂，包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇；将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得。

优选地，聚乙二醇、靛红酸酐的重量比为8-12∶1-3。

优选地，改性聚乙二醇的制备方法包括如下步骤：

按重量份计，取8-12份聚乙二醇溶于40-60份无水吡啶后加入1-3份靛红酸酐，在40-60℃下反应4-6 h；反应后蒸发除去吡啶并使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇。

优选地，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：

取0.3-0.8份磺胺脒加入去离子水配制成0.5-1.5 mg/mL的溶液，然后加入8-12份改性聚乙二醇、0.4-0.75份DCC和0.15-0.3份NHS，常温下搅拌反应20-25 h即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。

盐酸依特卡肽常常被制成冻干粉注射液，在对盐酸依特卡肽进行冻干时，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在干燥过程中结块或者变性失效；并且，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。

优选地，盐酸依特卡肽稳定剂还包括赋形剂、pH稳定剂。本发明盐酸依特卡肽稳定剂所添加的物质均性质稳定，不会对药物疗效产生不良影响，更不会引起副作用。

优选地，赋形剂包括海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种或几种。本发明的赋形剂可以与改性聚乙二醇修饰的磺胺脒共同起到保护盐酸依特卡肽的作用，使其性质稳定，具有一定的耐高温性，可以保存在30℃以内的环境中，有利于长时间存放。