[发明专利]一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针

说明书

本发明公开了一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针，涉及生物技术及分子影像领域，这种新型分子影像探针为由改性的核酸适体、核素螯合配体和标记用核素三部分组成的化合物；所述改性的核酸适体与所述核素螯合配体偶联，再由所述标记用核素标记；改性的核酸适体为将含有三氟甲基结构单元的碱基类似物在天然核酸适体任意位置插入或者替换碱基所得。新型的核酸适体‑核素分子探针作为显影剂应用于PET/CT分子影像。本发明通过创制PTK7特异性新型SGC8核酸适体PET显像探针[⁸⁹Zr]DFO‑SGC8‑F，实现了对PTK7受体蛋白表达的无创可视化检测，进一步实现了恶性结直肠癌的无创分子显像，探针特异性高、稳定性高。

技术领域

本发明涉及生物技术及分子影像领域，尤其涉及一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针。

背景技术

针对肿瘤组织的影像学检查对于癌症的预防及治疗具有重大意义。目前临床通常使用荧光，超声，核磁共振(MRI)，电子计算机断层扫描(CT)，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等方法对肿瘤进行示踪及成像。在这其中PET/CT作为一种核医学临床检查的成像技术，是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。其具有无创伤性的特点并能提供全身三维和功能运作的图像。因此，PET/CT技术在肿瘤学临床医学影像和癌扩散方面的研究方面有着大量的应用。

目前临床应用中通常使用¹⁸F-FDG作为PET/CT肿瘤影像学显像剂。其利用肿瘤组织代谢旺盛，对糖类分子摄取量大这一生理特点，能够在肿瘤区域高效富集，实现对肿瘤组织的靶向显像。近年来，随着分子影像学概念的提出及相关技术的飞速发展，科研工作者构建了基于抗体，小分子，核酸适体等靶向分子的核素分子探针。该类探针能够特异性的与肿瘤标志物结合，通过PET/CT成像，能够实现对肿瘤组织高表达生物标志物的分子成像，提供肿瘤组织的分子诊断信息。影像学分子诊断能够提供完整的肿瘤分子生理信息，避免了病理切片免疫组化可能存在的诊断信息不全等问题。此外，基于PET/CT技术的分子影像诊断能够早期，无创对肿瘤原发灶及转移灶进行显像与分子分型，为相应治疗方案的实施提供了丰富且可靠的诊断依据。

核酸适体是一种能够特异性与细胞靶分子结合的高度结构化的DNA或RNA片段。目前已有多个核酸适体作为药物上市或进入临床试验。相比于传统的生物靶向分子如抗体，酶等，核酸适体化学稳定性好，能够广泛应用于多种核素分子标记手段，根据实际需个性化定制分子探针的标记核素，为针对肿瘤的代谢及免疫组学分析提供合适的探针。目前，针对蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)靶向的SGC8核酸适体已经通过一系列实验证实了其与PTK7过表达的肿瘤细胞如结直肠癌HCT116细胞的亲和力非常高(Kd＝0.8nM)，能够在细胞水平及病人样本中区分肿瘤细胞和正常细胞。通过构建SGC8核酸适体-核素靶向造影剂，有望实现对PTK7阳性肿瘤患者的在体分子显像，避免了穿刺活检的侵入性。在保证高特异性识别靶向分子的同时降低了病人的痛苦。目前针对该探针已经开展了一系列动物层面的探索，然而较差的体内稳定性及快速代谢问题导致成像效果不理想。传统核酸适体体内稳定性较差，循环时间短，难以满足PET/CT分子影像需求。短半衰期核素修饰无法达到高效的肿瘤富集，成像靶本比较差。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种稳定性好、成像效果佳的核酸适体-核素分子探针实现高效的肿瘤富集，对特定分子靶标进行成像。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何获得一种稳定性好、成像效果佳的核酸适体-核素分子探针。

为实现上述目的，本发明提供了一种三氟甲基结构单元改性的核酸适体，其序列包括一个或多个含有三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F)；三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F)在任意位置替换了天然核酸适体序列的碱基或插入天然核酸适体中；任意位置包括且不限于天然核酸适体序列的两端、中间或相邻，碱基的数量可以为一个或多个。