[发明专利](R)-3-苯基-3-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，具体涉及一种(R)‑3‑苯基‑3‑羟甲基‑2，3‑二氢苯并呋喃类化合物的合成方法。以3‑芳基氧杂环丁烷类化合物和酚类化合物为原料，以手性磷酸和金属路易斯酸为协同催化剂，室温条件下，经过24‑72小时合成产物。反应经过简单后处理即可以高产率得到一系列(R)‑3‑苯基‑3‑羟甲基‑2，3‑二氢苯并呋喃类化合物。各类取代基的苯酚化合物，以及各类取代基的氧杂环丁烷都可作为反应底物，得到相应(R)‑3‑苯基‑3‑羟甲基‑2，3‑二氢苯并呋喃类化合物。

技术领域

本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，具体涉及一种(R)-3-苯基-3- 羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃类化合物的合成方法。其中以3-芳基氧杂环丁烷和酚为原料，以手性磷酸和金属路易斯酸为协同催化剂，室温下简单高效的合成 (R)-3-苯基-3-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。

背景技术

2,3-二氢苯并呋喃，也称为香豆素，是常见的结构基序，广泛存在于天然化合物中，作为关键分子骨架，包括呋喃喹啉A、类视黄醇和异松果素A。它们还存在于具有广泛生物活性的药物中，例如CB2受体激动剂HCV NS5B抑制剂和DNA-PK抑制剂等。

最重要的是，上述所有结构都在香豆素的3位上具有所有碳四元立体中心。因此，对于构建具有全碳四元立体中心的对映体富集的2,3-二氢苯并呋喃是必要和高度要求的，同时也是杂化合物合成中的一项具有挑战性的任务。手性配体增强金属催化的烯丙基芳基醚的对映选择性加氢芳基化反应是这种香豆素部分的主要策略，由Brown，Zhang和Kong开发。此外，对于这种骨架，目前还缺乏有效的方法。(参见：Brown,M.K.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,14578-14581； Zhang,J.,Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,10373-10377；Kong,W.,J.Am.Chem. Soc.2018,140,12364-12368.)。

通过化学家最近的努力，手性磷酸(CPA)催化的氧杂环丁烷的不对称开环反应已成为对映体富集化合物的最有力工具。然而，氧杂环丁烷的催化模式对于有机发展的多样化需求还不够丰富，需要加大创新力度。

发明内容

鉴于背景技术中的不足，作为手性香豆素合成的一项持续工作和新方法，本发明对首次金属和磷酸催化的氧杂环丁烷的对映选择性[3+2]环加成反应的研究，在温和条件下有效合成带有全碳四元立体中心的2,3-二氢苯并呋喃，这是氧杂环丁烷领域的一种新催化模式。并且这项工作成功地开发了一个新的例子，将金属路易斯酸与手性磷酸结合作为协同催化剂。

本发明提供了一种(R)-3-苯基-3-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃类化合物的合成方法。其中以3-芳基氧杂环丁烷类化合物和酚类化合物为原料，以CPAⅤ为催化剂，In(OTf)₃为路易斯酸，室温下简单高效的合成(R)-3-苯基-3-羟甲基-2，3- 二氢苯并呋喃类化合物的方法。该反应的具体工艺过程如下所示：

CPAⅤ的结构为：

其中上述Ar取代基是优选后的，该结构式的CPAⅤ催化剂效果是最好的，如果取代基改变，会导致对映选择性变差。

3-芳基氧杂环丁烷类化合物的结构式为：