[发明专利]一种槐定碱衍生物6j在制备铁死亡诱导剂上的应用

说明书

本发明公开了一种槐定碱衍生物6j，该槐定碱衍生物6j结构式如下：该槐定碱衍生物6j具有较好的诱导肝癌细胞铁死亡的作用，能抑制肝癌细胞增殖和迁移、增加肝癌细胞内Fe²⁺积累、诱导肝癌细胞内ROS产生，并均可被铁死亡抑制剂Ferrostatin‑1拮抗；同时，还可促进铁死亡相关基因ACSL1、ATF3、CHAC1、LPIN1、DDR2、CARS、DDIT3的mRNA表达。因此，槐定碱衍生物6j可作为新型铁死亡诱导剂，用于肝癌甚至其他相关癌症的靶向治疗。该槐定碱衍生物6j可应用在制备铁死亡诱导剂及制备ROS诱导剂上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种槐定碱衍生物6j在制备铁死亡诱导剂上的应用。

背景技术

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年递增，严重威胁人类的生命健康和生存质量。肝癌的常见治疗方法包括放射治疗、手术治疗和药物治疗。就目前情况而言，药物治疗包括放疗、化疗、靶向药是肝癌治疗的主要手段。但90％的化疗失败发生在与耐药相关的癌症侵袭转移过程中。在化疗中，许多化疗药物通过诱导凋亡来杀死肝癌细胞，然而大量患者肝癌细胞对药物产生耐药性，治疗效果以及预后差。因此，靶点单一、耐药性成为肝癌治疗中的严重问题，急需开发全新的抗肿瘤药物。

铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、坏死和自噬的新型程序性细胞死亡方式。铁死亡的主要特点是亚铁离子积累和膜上过氧化脂质的聚集。铁死亡调控主要通过3种代谢途径实现：(1)氨基酸代谢，包括Xc-系统，胱氨酸转入，GSH合成，最终影响GPX4的活性。(2)脂质代谢，包括从PUFA到脂质ROS的氧化途径。(3)铁代谢，如FPN,TFR1,HMOX1等调节细胞内二价铁离子浓度。已有大量研究表明，诱导铁死亡不仅可抑制肿瘤细胞生长增殖，而且也为逆转肿瘤耐药提供了一种新的有希望的途径。铁死亡作为一种新的肿瘤治疗靶点，推动了肿瘤治疗领域的进展，为患者带来了希望，对人类攻克癌症具有重要意义。

中药治疗恶性肿瘤越来越受到人们的关注，其具有多途径、多环节、多靶点、低毒等独特优势，从天然药物中寻找高效、低毒、作用靶点广泛的肿瘤耐药逆转剂药物成为研究热点。天然产物自古以来就被用作传统药物，而在现代，个别天然产物已被开发成药物，并成功地用作药物发现的先导化合物。槐定碱(Sophoridine)是从传统中药苦豆子(Sophoraalopecuroides L)中提取的一种喹诺里西啶生物碱，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗心律失常、免疫抑制等。近年来，大量研究发现槐定碱具有促进肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞分化和抑制肿瘤细胞增殖与转移等作用，但其抗肿瘤活性不强。槐定碱具有高溶解性、结构灵活和良好的安全性等优点，是理想的先导化合物。因此，以槐定碱为分子骨架，设计合成具有高活性抗癌衍生物具有广阔的发展前景。

天然药物是抗肿瘤药物的重要组成部分，从天然产物中提取的铁死亡诱导剂与经典铁死亡诱导剂相比，具有价廉、来源广、疗效可靠等优势。目前对于天然产物以及天然产物衍生物通过诱导铁死亡抑制肿瘤细胞增殖的报道相对较少，发掘可诱导铁死亡的天然药物或经结构改造的天然药物衍生物具有重要意义。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供了一种槐定碱衍生物6j在制备铁死亡诱导剂上的应用，以解决背景技术中的问题。

为实现上述目的，本发明采用了以下的技术手段：

一种槐定碱衍生物6j，具有以下结构式：

槐定碱衍生物6j的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：化合物A的制备