[发明专利]一种制备或纯化瑞戈非尼的方法

说明书

本发明涉及一种制备或纯化瑞戈非尼的方法，其中将瑞戈非尼在有机溶剂中析晶得到瑞戈非尼，所述瑞戈非尼的结构式如式I所示。本发明的方法反应条件温和、操作简便、成本低、收率高、纯度高、杂质含量低、污染小、适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种制备或纯化瑞戈非尼的方法。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名4-(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰)氨基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，是由拜耳公司开发的转移性结直肠癌的治疗药物，其结构如式I所示：

对于瑞戈非尼的制备或纯化，目前已报到的方法主要有以下几种：

拜耳公司公开的专利申请CN102947271A报道了式I所示化合物的制备方法，合成路线如下：

该方法先使用乙酰氯将瑞戈非尼转化为瑞戈非尼盐酸盐，再使用NaOH水溶液/丙酮体系进行游离后，添加瑞戈非尼一水合物的晶种，再降温析出，得到瑞戈非尼一水合物，所得到的瑞戈非尼一水合物在高温、减压条件下干燥才得到瑞戈非尼；该方法操作复杂，使用NaOH水溶液在较高的温度下析晶，易导致瑞戈非尼中的酰胺键等发生水解，降低产物收率，产生杂质，降低产品纯度，析晶过程中还需要加入晶种诱导，且该方法中析出的固体为瑞戈非尼一水合物，后续还需要通过高温减压条件干燥才能脱去结晶水转变为瑞戈非尼，步骤繁琐、能耗较高。因此，不利于瑞戈非尼的大量工业化生产。

专利申请CN110183377A报道了式I所示化合物的制备方法，合成路线如下：

该方法中使用10％稀盐酸将瑞戈非尼转化为瑞戈非尼盐酸盐，使用氢氧化钠或碳酸钠水溶液游离后通过乙酸乙酯提取，发明人在研究中发现部分杂质也会先成盐，再游离后进入乙酸乙酯相中，使得所得瑞戈非尼的纯度不高，杂质含量较高。

因此，需要开发一种操作简便、纯度高、杂质含量低的制备瑞戈非尼的方法，对原料药的工业生产具有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种制备瑞戈非尼的方法，其中，使用含碱的有机溶剂游离瑞戈非尼酸盐，并在有机溶剂中析晶得到瑞戈非尼，即游离析晶步骤；

在一些具体实施方案中，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或多种，优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、醇中的一种或多种，进一步优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、醇中的一种或两种混合物；

在一些具体实施方案中，所述酸盐优选为无机酸盐、羧酸盐、磺酸盐中的一种或多种；

在一些具体实施方案中，所述无机酸盐进一步优选为氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、重碳酸盐中的一种或多种；

在一些具体实施方案中，所述羧酸盐进一步优选为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、乳酸盐中的一种或多种；

在一些具体实施方案中，所述磺酸盐进一步优选为甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐中的一种或多种；

在本发明中，所述碱为能溶于有机溶剂中的碱；优选的所述碱为氨、取代或未取代的有机胺、取代或未取代的脒类、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶、碱金属碱中的一种或多种；