[发明专利]盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法。该中间体的制备方法包括：(1)将式II‑1、II‑2或II‑3所示化合物与碱在‑70℃‑‑20℃进行反应得反应液；(2)将所述反应液加入式IV‑1、IV‑2或IV‑3所示化合物进行反应；然后该中间体经过一系列反应后制备得到盐酸小檗碱及其类似物。该制备方法避免了高压斧、氢气和贵金属催化的反应，降低了工艺成本，适用于工业生产，而且避免了剧毒品氰化物的使用，增加了合成的安全性。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法。

背景技术

小檗碱(Berberine)，又称黄连素、小柏碱，是一种天然苄基异喹啉类生物碱。化学名为：5，6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹嗪盐酸盐二水合物，分子式为C₂₀H₁₈ClNO₅·2H₂O，其最早由Buchner等人于1830年从伏牛花树皮中分离得到(Buchner,J.A.；Herberger J.E.Repert.Pharm.1830,36,1)。目前，人们可从4个科10个种属植物中分离得到小檗碱，其中，三棵针是小檗碱提取分离的主要植物来源之一(程咏梅,陈仁华，时珍国医国药,2007,18,6)。

小檗碱在中枢神经系统、心血管系统和运动系统疾病中表现出良好的生物活性。最早于1969年，Amin小组首次报道小檗碱对G+、G-和真菌有不同程度的抑制作用(Amin,A.H.；Subbaiah,T.V.；Abbasi,K.M.Can.J.Microbiol.1969,15,1067)。之后有多个小组研究发现小檗碱对多种细菌或真菌表现出不同的抑菌活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌等。可能的抑菌机制如下：1)小檗碱能与菌体单链或双链DNA结合形成复合物，从而抑制蛋白质、脂质的生物合成和糖的酵解；2)小檗碱能够抑制拓扑异构酶的活性等(Inoue,N.；Terabayashi,T.；Takiguchi-Kawashima,Y.；ScientificReports 2021,11,7718)。临床上，小檗碱主要用于治疗菌痢、胃肠炎等细菌感染性疾病(邢娟,何梦静,世界最新医学信息文摘,2019,19,231)。最新研究发现小檗碱有望用于癌症以及糖尿病等多发病的临床治疗(Sun,Y.；Xun,K L.；Wang,Y T.；Chen,Xp.Anti-CancerDrugs 2009,20,757.Lee,Yun S.；Kim,Woo S.；Kim,Kang H.；Diabetes2006,55,2256.)。

植物提取分离、组织培养(Sato,F.；Yamada,Y.Phytochemistry 1984,23,281.)、生物发酵(高杨,刘铭,广州化工,2012,40,91.)以及化学合成是获取小檗碱的主要方式。其中,化学合成是最主要也是最直接的来源方式。