[发明专利](9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将式(1‑1)所示的化合物A与式(1‑2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯。本发明提供的(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及特拉万星侧链(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。

背景技术

(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯是新型抗生素特拉万星的侧链，万古霉素的糖胺氨基与该侧链进行合成，再在7位氨基酸芳环对位引入氨甲基膦酸得到特拉万星。公开号为US20110009596A1的美国专利公开了(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，采用醛胺缩合再经加氢还原、保护氨基、缩醛酸水解得到最终成品，这种方法存在收率低，原料成本高，还原工艺要求高等问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：如何提供一种工艺简单，成品纯度高的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、将式(1-1)所示的化合物A与式(1-2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；

步骤2、步骤1所得第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；

步骤3：步骤2所得第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；

步骤4：步骤3所得第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。

本发明采用的另一种技术方案为：一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；

步骤2、将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在15-25℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；

步骤3、向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层，加入盐酸和甲酸溶液，在常温下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；

步骤4、步骤3所得第三反应液经萃取剂萃取后，再经浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。

本发明的有益效果在于：本发明提供的合成方法开发了一条新的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，化合物A和长链卤代烃经过脱卤化氢反应、保护氨基、缩醛酸水解得到(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产，可得到高纯度(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯，有利于后期特拉万星成品的工业化生产。

附图说明

图1所示为本发明的特拉万星侧链(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成机理图。