[发明专利]用于治疗/预防缺血性和/或再灌注损伤的VISTA激动剂

说明书

本发明提供了通过施用VISTA激动剂，任选地激动剂抗VISTA抗体或VISTA融合蛋白治疗和预防由缺血后再灌注引起的损伤的方法。本发明具体涉及通过施用激动剂抗VISTA抗体来治疗和预防缺血性再灌注损伤(IRI)和与其相关的病状，包括心肌梗死、心脏手术、中风、实体器官移植接受者和术后急性肾损伤。

相关申请的交叉引用

本发明要求2020年11月4日提交的美国临时申请号63/109,584的优先权，所述临时申请的内容通过引用整体并入。

技术领域

本发明提供了用于治疗或预防缺血性再灌注损伤，与其相关的病状的新疗法以及用于治疗特别易受其影响的患者的方法，所述患者例如表现出心肌梗死或有发展心肌梗死的风险的患者、心脏手术患者、表现出中风或有中风风险的患者、实体器官移植接受者(特别是那些接受来自已故供体的器官的接受者)以及患有术后急性肾损伤的患者。

背景技术

本发明涉及缺血性再灌注损伤(IRI)和与其相关的病状的治疗和预防，所述病状包括心肌梗死、心脏手术、中风、实体器官移植接受者和术后急性肾损伤。

IRI发生在经历缺氧事件的组织中的血流恢复之后。缺血性事件导致组织的氧和营养物缺乏，从而导致代谢改变和废物积累。离子稳态的破坏通过细胞凋亡和坏死导致细胞/组织死亡。血流的恢复通过氧自由基的突然增加引发额外的组织受损。

IRI可以发生于全身并且可由各种创伤引起，包括：心肌梗死、心脏手术、中风和实体器官移植。目前，没有FDA批准的用于治疗IRI的疗法。

经历STEMI心肌梗死的患者发生IRI的风险最高。急性心肌梗死(AMI)是全球发病率和死亡率的主要原因。AMI后通过溶栓治疗或初次经皮冠状动脉介入及时再灌注对于限制梗死面积至关重要¹。然而，快速再灌注会增加心肌IRI的风险——导致再灌注诱导的心律失常。IRI最常见于表现有急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，因为最有效的治疗选择是及时再灌注。STEMI患者冠状动脉完全阻塞，导致心肌损伤和死亡。美国每年大约有790,000名患者经历AMI并且欧盟5每年大约有168.5万名患者经历AMI，其中约20％被认为是STEMI^2,3,4。美国和欧盟⁴每年大约有495,000名患者患有STEMI。

急性肾损伤(AKI)可能发生在心脏手术之后(心脏手术相关急性肾损伤(CSA-AKI))。术后AKI在手术期间由肾脏血流减少引起的缺血性病状后数小时至数天内发生。接受使用体外循环(CPB)进行开胸心血管手术的患者易患IRI。2018年，美国大约140,000名患者接受了涉及孤立冠状动脉搭桥术(CABP)的心脏手术(120,000名患者)或涉及CABP的瓣膜置换术(20,000名患者)⁵。2014年，欧盟5大约有122,000名患者接受了涉及CABP的心脏手术⁶。大多数接受心脏手术的患者中发生AKI的比率较低，但在高风险患者中可高达22-39％⁷。超过60％的心脏手术患者有中度至高度的AKI风险。美国和欧盟5大约有157,000名患者有发生CSA-AKI的风险。CSA-AKI使患者的发病率和死亡率翻倍，并且严重病例可导致死亡率高达50％^7,8。AKI没有特定的治疗方法——目前的治疗选择包括住院和透析。