[发明专利]骨髓增生异常综合征（MDS）的生物标记物及其使用方法

说明书

本披露涉及骨髓增生异常综合征(MDS)中输血依赖性的治疗。本披露涉及使用新型生物标记物来治疗有需要的MDS患者的输血依赖性的方法。本披露还涉及鉴定适合用剪接调节剂治疗的MDS患者和/或预测或监测MDS患者中的治疗功效的方法。在一些实施例中，本文披露的方法包括至少确定患者中异常连接与规范连接TMEM14C转录物的比率(TMEM14C AJ/CJ比率)。在一些实施例中，本文披露的方法包括基于患者的TMEM14C AJ/CJ比率施用治疗有效量的剪接调节剂(例如，化合物1)。还披露了治疗用途和组合物。

本申请包含以ASCII格式以电子方式提交的序列表，并通过引用以其全文特此并入。所述ASCII副本创建于2021年10月27日，命名为15647_0016-00304_SL.txt，大小为21,994字节。

本申请要求2020年11月4日提交的美国临时申请号63/109,730和2021年9月1日提交的美国临时申请号63/260,837的权益和优先权，这两项申请的内容通过引用以其全文明确并入本文。

本披露涉及骨髓增生异常综合征(MDS)中输血依赖性的治疗。在一些实施例中，本披露提供了使用新型生物标记物来治疗有需要的MDS患者的输血依赖性的方法。在一些实施例中，本披露还提供了鉴定适合用剪接调节剂(例如化合物1)治疗的MDS患者和/或预测或监测MDS患者中的治疗功效的方法。在一些实施例中，本文披露的方法包括确定患者中异常连接与规范连接TMEM14C转录物的比率(TMEM14C AJ/CJ比率)。在一些实施例中，本文披露的方法包括基于患者的TMEM14C AJ/CJ比率施用治疗有效量的剪接调节剂(例如，化合物1)。还提供了治疗用途和组合物。

骨髓增生异常综合征(MDS)是与癌症相关并由骨髓中的异常造血细胞引起的血液学病症的集合。这些异常造血细胞形成过早死亡或被破坏的有缺陷的血细胞，导致细胞短缺。最常见的是，MDS导致红细胞短缺，但其他类型的血细胞可能受到影响。

患有MDS的患者经常发生严重贫血并需要频繁输血，这可能导致临床、健康相关的生活质量和经济后果(Balducci，Cancer[癌症].2006；106：2087-2094；Almeida等人LeukRes.[白血病研究]2017；52：50-57)。除了与铁毒性相关的并发症外，还可发生同种异体免疫、过敏反应和输血传播感染(Sanz等人Transfusion.[输血]2013；53：710-715；Kimura等人Blood Transfus.[输血]2014；12：103-106；Koutsavlis，Anemia.[贫血]2016；2016：8494738；Singhal等人Haematologica.[血液学]2017；102：2021-2029)。输血依赖性也可能对存活产生负面影响并影响身体、功能和社会福祉(Harnan等人Acta Haematol.[血液学学报]2016；136：23-42；Lucioni等人Am J Blood Res.[美国血液研究杂志]2013；3：246-259；Stauder等人Leukemia.[白血病]2018；32：1380-1392；Szende等人Health Qual LifeOutcomes.[健康和生活质量结果]2009；7：81)。例如，长期输血对患者来说可能很耗时，并且可能对患者及其家庭造成心理社会负担(Balducci，Cancer.[癌症]2006；106：2087-2094)。除了这些临床和健康相关的生活质量负担之外，输血依赖的患者也可能造成经济负担。长期输血依赖性与增加的卫生保健成本有关，尤其是对于需要较高输血频率的患者(DeZern等人Leuk Lymphoma.[白血病和淋巴瘤]2017；58：2649-2656)。

目前在美国批准了多种用于MDS相关适应证的药物疗法，包括胃肠外施用的称为促红细胞生成素刺激剂的重组促红细胞生成素药物；核苷类似物DNA甲基转移酶抑制剂(低甲基化剂)阿扎胞苷和地西他滨；罗特西普(luspatercept)，一种结合转化生长因子β超家族配体的重组融合蛋白；以及口服施用的免疫调节剂来那度胺。这些药物疗法可以诱导血液学改善，但不能治愈，并且还与治疗中出现的血细胞减少症和其他不良事件相关。因此，仍然需要改进的MDS治疗，特别是可以降低输血依赖性并使不希望的毒性最小化的那些。