[发明专利]预防转移的靶向γ亚单位的线粒体ATP抑制剂

说明书

线粒体ATP合酶的高ATP产生是用于抗癌治疗，特别是用于预防肿瘤进展的新治疗靶标。描述了用于转移的线粒体相关的基因标签，其特征是线粒体ATP合酶的γ亚单位(ATP5F1C)。敲减ATP5F1C表达显著降低了ATP产生、3D锚定非依赖性生长和细胞迁移。贝达喹啉或具有脂肪酸部分的贝达喹啉衍生物的施用在体外下调ATP5F1C表达并在体内预防自发性转移。线粒体ATP5F1C是用于预防转移性疾病进展的未来药物开发的一种有前途的新生物标志物和分子靶标。

相关申请

本申请要求于2020年10月22日递交的美国临时专利申请63/104,160的权益，其以全文引用的方式并入。

技术领域

本公开内容涉及对线粒体ATP进行抑制以预防癌症干细胞(CSC)转移或降低其可能性。

背景技术

研究人员一直在努力开发新的抗癌疗法。传统的癌症疗法(如辐射、烷化剂如环磷酰胺和抗代谢物如5-氟尿嘧啶)试图通过干扰参与细胞生长和DNA复制的细胞机制来选择性地检测和根除快速生长的癌细胞。其他癌症疗法已经使用免疫疗法，其选择性地结合快速生长的癌细胞上的突变肿瘤抗原(例如，单克隆抗体)。不幸的是，在这些治疗后，肿瘤经常在相同或不同的部位复发，这表明并不是所有的癌细胞都被根除了。复发可能是由于化疗剂量不足和/或出现对治疗耐药的癌症克隆。因此，需要新的癌症治疗策略。

突变分析的进步使得对癌症发展过程中发生的基因突变进行深入研究成为可能。尽管已经知晓基因组景观，然而现代肿瘤学仍难以识别跨癌症亚型的主要驱动突变。残酷的现实似乎是，每个患者的肿瘤都是独特的，单个肿瘤可能包含多种不同的克隆细胞。因此，需要的是一种强调不同癌症类型之间共性的新方法。靶向肿瘤和正常细胞之间的代谢差异有望成为一种新的癌症治疗策略。对来自人乳腺癌样本的转录谱数据的分析揭示，超过95种升高的mRNA转录物与线粒体生物发生和/或线粒体翻译相关。Sotgia等人,CellCycle,11(23):4390-4401(2012)。此外，95种上调的mRNA中有超过35种编码线粒体核糖体蛋白(MRP)。人乳腺癌干细胞的蛋白质组学分析同样揭示了几种线粒体核糖体蛋白以及其他与线粒体生物发生相关的蛋白的显著过表达。Lamb等人,Oncotarget,5(22):11029-11037(2014)。

线粒体是极其动态的细胞器，为了满足细胞的需要和适应细胞微环境，它们不断分裂、伸长和相互连接，形成管状网络或碎片状颗粒。线粒体融合和分裂的平衡决定了线粒体的形态、丰度、功能和空间分布，因此影响了大量依赖于线粒体的重要生物学过程，如三磷酸腺苷(ATP)的产生、线粒体自噬、细胞凋亡和钙稳态。反过来，线粒体动力学可以通过线粒体代谢、呼吸和氧化应激来调节。

ATP是所有活细胞和组织的通用生物能“货币”，包括微生物，如原核细菌和真核酵母。在真核生物中，线粒体细胞器起着细胞“发电站”的作用。线粒体通过TCA循环和氧化磷酸化(OXPHOS)产生大量的ATP，而糖酵解贡献少量的ATP。相反，线粒体功能障碍诱导ATP耗竭，导致线粒体驱动的凋亡(程序性细胞死亡)和/或坏死。因此，我们提出ATP耗竭疗法可能是一种用于靶向和根除甚至是“最适者(fittest)”的癌细胞的可行策略。

在MCF7乳腺癌细胞中，在常氧条件下，线粒体驱动的OXPHOS贡献80-90％的ATP产生，而糖酵解仅贡献剩余的10-20％。因此，像正常细胞一样，癌细胞高度依赖线粒体ATP的产生。然而，对于癌细胞中的ATP水平是否有助于经历3D锚定非依赖性生长和细胞迁移(转移扩散的两个典型特征)，这在很大程度上仍然是未知的。

本公开内容的一个目的是鉴定用于抗癌治疗，特别是用于预防肿瘤进展的新的治疗靶标。本公开内容的另一个目的是鉴定具有抗癌活性，特别是用于预防肿瘤复发和/或转移和/或降低其可能性的化合物。本公开内容的另一个目的是提供与治疗靶标相关的伴随诊断。

发明内容