[发明专利]靶向CD46的免疫偶联物及其使用方法

说明书

本文公开了包含CD46结合域和效应剂的免疫偶联物。本文还提供了治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象施用包含免疫偶联物的药物组合物，所述免疫偶联物包含CD46结合域和效应剂。在一个实施方案中，免疫偶联物是FOR46，其是抗‑CD46抗体YS5FL与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)通过马来酰亚胺基己酰基‑缬氨酸‑瓜氨酸‑对氨基苄氧羰基(mc‑vc‑PAB)接头连接的偶联物。

交叉引用

本申请要求于2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,740的权益；其通过引用整体并入本文。

背景技术

CD46又称为CD46补体调节蛋白、分化簇46和膜辅因子蛋白，是一种抑制性补体受体。已经在几种癌症中观察到CD46的过度表达，诸如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情况下，CD46的过度表达被表征为阴性预后因子。例如，在乳腺癌患者和卵巢癌患者中，CD46的过度表达与较短的无进展时间和较短的总生存时间相关。需要用于治疗癌症的靶向CD46的新疗法和治疗方案。

发明内容

本公开提供了用于治疗以细胞表面CD46表达为表征的病况的免疫偶联物，该病况诸如转移性去势抵抗性前列腺癌和多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.57mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至约2.4mg/kg、约1.5至约4.5mg/kg、约1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.50至约2.57mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至2.4mg/kg、约1.5至2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.5或约7mg/kg、约1.8至2.0约2.5mg/kg、约1.8mg/kg至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.5至约2.5mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8、约2.4或约3.2mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。

在一些实施方案中，经由静脉输注向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，每21天向所述人对象施用免疫偶联物。

在一些实施方案中，重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，效应剂包括药物。在一些实施方案中，药物是抗癌药物。在一些实施方案中，药物是化疗剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。