[发明专利]TLR7/8拮抗剂及其用途

说明书

本发明涉及本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，用作TLR7/8拮抗剂。

本发明的技术领域

本发明提供了式(I)的化合物作为toll样受体7/8(TLR7/8)拮抗剂及其在治疗免疫病症以及其他与TLR7/8过表达相关的疾病中的用途。

发明背景

Toll样受体(TLR)目前包括有10种具有不同特异性的受体的基因家族，是细胞病原体模式识别系统的一部分，该系统为防御各种感染(细菌、病毒、真菌)而进化。TLR的激活导致细胞因子反应，例如释放干扰素和激活特定的免疫细胞。所选择的TLR在组织中的功能性表达是高度不同的。部分受体位于细胞表面，例如TLR4(被大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，例如在上皮细胞上，或TLR3、7、8和9位于特定免疫细胞的内体膜上。后者都被核酸激活，但识别不同类型的核酸。例如，TLR9被含有CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和8被单链RNA激活，而TLR3被双链RNA激活。

TLR与各种自身免疫和炎症性疾病有关，最清楚的例子是TLR7在系统性红斑狼疮的发病机制中发挥的作用(Barrat和Coffman，Immunol Rev，223：271-283，2008)。此外，TLR8多态性与类风湿性关节炎有关(Enevold等，J Rheumatol，37：905-10，2010)。尽管已经描述了多种TLR7、TLR8和TLR9抑制剂，仍然需要其他TLR抑制剂。具体地，需要对TLR7、TLR8和TLR9中的一个或多个具有抑制基序的多核苷酸来精确地抑制对象(例如，患有自身免疫病或炎症性病症的患者)的免疫反应。

几年来，全世界都在努力利用TLR7、8或9激动剂诱导的强大免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫疗法经历了漫长的失败历史。但是，近年来，对于癌症免疫监测和免疫细胞亚群功能的了解得到了极大的提高。TLR7或TLR9激动剂正在临床开发中，用于癌症单药或组合治疗，或作为疫苗佐剂。用于癌症免疫治疗的TLR激动剂方法与早期使用的不同，例如细胞因子、干扰素或单价疫苗。TLR激动剂介导的免疫激活是通过特定的免疫细胞(主要是树突状细胞和B细胞，随后是其他细胞)进行的多效性激活，从而产生先天性和适应性免疫反应。此外，诱导了不止一种干扰素而是许多不同的同种型，不仅诱导了I型(α，β)，还诱导了(间接)II型(γ，NK细胞)。

发明内容

一方面，本发明提供了选自下组的化合物：

和/或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了本发明的化合物，其是TLR7和TLR8的双拮抗剂。在另一方面，本发明提供了本发明的化合物，其适用于治疗和/或预防与TLR7/8相关的病症。在另一方面，本发明提供了一种化合物，其能够调节、特别是抑制哺乳动物、尤其是人疾病状态下的TLR7/8的活性或功能。

根据本发明的另一方面，提供了用于治疗和/或预防自身免疫病的方法。

根据另一方面，本发明提供了如上所示的化合物，其对TLR7或TLR8有选择性。

根据另一方面，本发明提供了本发明的化合物，其对TLR7和TLR8有选择性。

附图说明

图1显示了Diversity PLUS组中咯萘啶为10、3.3、1.1和0.3μM时的概况。后者系统模拟了发生在次级淋巴器官生发中心的T细胞依赖性B细胞增殖、激活和类别转换。该系统与B细胞激活和抗体产生相关的适应症尤其相关，包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、其他自身免疫适应症、血液肿瘤和过敏。

图2显示了Diversity PLUS组中在10、3.3、1.1和0.3μM时咯萘啶为3.3μM，羟氯喹为33μM的叠加。在咯萘啶浓度降低10倍(即3.3μM)时，羟氯喹显示出明显的类似模式。

对某些实施方式的详述

1.本发明化合物的一般描述