[发明专利]钙激活氯离子通道肽激活剂的治疗用途

说明书

本公开涉及钙激活氯离子通道肽激活剂及其治疗用途。

技术领域

本公开涉及钙激活氯离子通道肽激活剂及其治疗用途。

背景技术

属于Anoctamin蛋白超家族的钙激活氯离子通道(CaCC)在细胞生理学中起着重要作用，包括信号转导、心脏和神经元兴奋性调节、上皮分泌和肌肉收缩等(Hartzell等人，2005年；Pedemonte和Galietta，2014年)。鉴于这种广泛的功能，氯离子通道功能障碍会导致多种疾病。这些不同的病症包括囊性纤维化、唾液腺功能障碍，例如由辐射损伤引起的干燥综合征、干眼综合征、口干症、胃肠道动力减退症和心律失常。

TMEM16A是该超家族中第一个被鉴定的成员(Caputo等人，2008年；Schroeder等人，2008年；Yang等人，2008年)。最近阐明了TMEM16A的结构，将通道定义为同型二聚体，每个亚基由十个跨膜结构域组成，其具有广泛的采用铁氧化还原蛋白样折叠的细胞内结构域(Dang等人，2017)。然而，到目前为止，尚未确定该通道的β亚基。

目前已经确定了几种TMEM16A激动剂。例如，基于功能性细胞筛选小分子集可以识别那些报道的可激活TMEM16A的小分子(NamkungW等人，FASEBJ.2011,25,4048–4062；WO2013/002793)。然而，这些化合物可能无法激活细胞中的内源性TMEM16A(Centeio R等人，Int.J.Mol.Sci.2020,21,2557)。

因此，仍然需要发现独立于钙的存在而特异性激活Ca^2+-激活氯离子通道并产生持续的Cl^-电导激活的新化合物。

KCNE1是一种具有129个残基的肽，具有一个短的疏水性质膜跨越结构域，以及分别面向细胞内侧和细胞外侧的羧基和氨基末端结构域(Takumi T等人，2018,Science,242,1042-1045)。当注射到非洲爪蟾卵母细胞中时，KCNE1会产生缓慢激活的K⁺电流(Takumi T等人，2018,Science,242,1042-1045)。出于这个原因，KCNE1最初被认为是可以编码K⁺通道的最小序列(Goldstein SA和Miller C，1991,Neuron7,403-408；Wang KW和Goldstein SA，1995,Neuron 14,1303-9)。由于单独表达KCNE1不能在哺乳动物细胞系中诱导电流，在其他异源细胞模型中的实验质疑了这一发现(Lesage F等人，1993,Receptors Channels,1,143-152)。这一谜团因发现非洲爪蟾卵母细胞表达内源性KCNQ1通道而解开，该通道由KCNE1调节(Barhanin J等人，1996.Nature 384,78-80；Sanguinetti M Cetal，1996,Nature 384,80-83)。这些实验表明，KCNE1不编码α亚基，而编码电压依赖性钾KCNQ1通道的辅助(β)亚基，该通道是心脏动作电位(IKs)中缓慢复极化成分的基础(Barhanin J等人，1996,Nature,384,78-80；Sanguinetti MC等人，1996,Nature,384,80-83)。除了上述K⁺电流外，在非洲爪蟾卵母细胞中注射KCNE1的cRNA时还观察到电压依赖性Cl^-电流(Attali B等人，1993.Nature 365,850-852)，并且直至现在，这种电流的分子识别仍然难以捉摸。

发明内容