[发明专利]用于治疗真菌感染的组合物和方法

说明书

本发明已经开发了θ‑防御素的肽类似物，其在治疗播散性真菌疾病和/或相关的脓毒性休克中提供双相效应。这些类似物在浓度低于提供杀真菌效应和功能所需的浓度时具有活性，这是通过最初动员免疫系统的效应细胞来对付感染性生物体，然后调节免疫系统来下调炎性应答而实现的。这些θ‑防御素类似物在天然产生的θ‑防御素没有明显作用的浓度下具有保护作用，并且包括在天然θ‑防御素中没有发现的一组核心结构和序列特征。

本发明是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的编号为AI142959和AI125141号的政府的支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年6月26日提交的序列号为63/044,943的美国临时专利申请的权益。这些和所有其他参考的外部材料在此全部引入作为参考。如果通过引用并入本文的参考文献中某术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反，则本文提供的该术语的定义应被视为具有约束力。

技术领域

本发明属于生物医学领域，尤其是肽药物。

背景技术

背景描述包括可能有助于理解本发明的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者任何具体或隐含引用的出版物是现有技术。

浅表性真菌感染，如口腔和生殖器粘膜的真菌感染相对常见，很少危及生命。然而，系统性或播散性真菌感染的死亡率在30％至50％之间。真菌病原体是医院获得性感染的主要原因，尤其是在手术患者和留置导管患者中。系统性真菌感染风险增加还与免疫功能下降、中性粒细胞减少和糖尿病有关。系统性或播散性真菌感染的风险增加也与使用生物疗法治疗炎性或自身免疫性疾病有关，这些疾病选择性地抑制免疫应答的组分。

系统性真菌感染通常由念珠菌属(Candida spp.)(如白色念珠菌,C.albicans)引起，它们基本上无处不在，因此不容易避免。尽管抗真菌药物的抗性或多重药物菌株变得越来越普遍。不幸的是，由多种耐药真菌引起的系统性感染仍是一个日益严重的全球健康问题。每年约有150万例播散性真菌病发生，且与高死亡率相关。

多重耐药念珠菌感染的发病率不断上升，导致系统性念珠菌病的死亡率增加。系统性念珠菌病的一个主要风险因素是生物膜的存在，生物膜通常在静脉导管等植入式医疗器械上形成。众所周知，此类生物膜对抗真菌治疗具有耐药性，并且是真菌病原体经血液传播的常见来源。

开发有效且相对无毒的抗真菌药物已被证明具有挑战性。目前用于治疗侵袭性真菌感染的抗真菌药物只有三类：多烯类、唑类和棘白菌素类。其中棘白菌素类是最近批准的一类抗真菌药物，于近30年前首次引入。与使用目前可用的抗真菌药物相关的局限性包括分子靶标范围有限、严重的副作用以及缺乏抗生物膜活性。多重耐药真菌病原体的出现深刻表明了开发治疗真菌感染的新方法的迫切需求。

防御素是一个多样的小抗微生物蛋白家族，是机体抗感染非特异性防御的一部分。防御素蛋白有三种不同且结构独特的类别：α、β和θ防御素。α和β防御素是含有3个二硫键的线性肽，分子量分别约为2.6kDa或4.5kDa。相反，θ-防御素是由18个氨基酸组成的环状肽(即环肽，其中主链由没有游离的氨基或羧基末端的连续肽键形成)。

θ-防御素在恒河猴、狒狒和其他旧世界猴的组织中表达。它们不存在于人类和其他原始人身上。天然存在的θ-防御素由18种通过三个二硫键稳定的主链环化(即通过α-胺基而不是侧链部分)肽组成。这三个二硫键在所有已知的θ-防御素中是保守的。θ-防御素最初被发现并根据肽的抗微生物特性归类为防御素。最近发现θ-防御素具有强效免疫调节作用。

公开号为WO 2007/044998(Lehrer等人)的国际专利申请描述了逆转录环素肽和这种肽的类似物的结构和生物活性之间的关系，其包括不同程度的对映异构体成分以试图推导出结构/活性关系。然而，这些类似物保留了天然逆转录环素的长度和结构。此外，该参考文献仅对抗菌活性具有指导意义。