[发明专利]用于治疗真菌感染的组合物和方法

权利要求书

1.一种由14个氨基酸组成的环肽，具有以下结构：

其中AA3和AA12是通过二硫键连接的半胱氨酸，AA5和AA10是通过二硫键连接的半胱氨酸，AA4是精氨酸，AA11是精氨酸，AA6、AA7和AA8中的两个是精氨酸，其中由AA6、AA7、AA8和AA9定义的环肽的β转角区段不包括多于两个相邻的精氨酸，并且其中所述环肽包含五个或更多个精氨酸残基，所述精氨酸残基在生理pH下提供至少约36％的正电荷含量。

2.根据权利要求1所述的环肽，其中AA1是甘氨酸。

3.根据权利要求1或2所述的环肽，其中，AA2是第一疏水性氨基酸。

4.根据权利要求3所述的环肽，其中所述第一疏水性氨基酸是缬氨酸。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的环肽，其中，AA9是第二疏水性氨基酸。

6.根据权利要求5所述的环肽，其中所述第二疏水性氨基酸是缬氨酸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的环肽，其中AA13是精氨酸。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的环肽，其中AA14是精氨酸。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的环肽，其中所述环肽是θ-防御素的类似物，并且其中当所述环肽在鼠播散性念珠菌病模型中系统应用时，相对于所述θ-防御素提供改善的存活率。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的环肽，其中所述环肽在应用于播散性念珠菌病的小鼠模型时提供双相应答，其中所述双相应答包括动员具有抗真菌活性的宿主效应细胞的第一阶段和调节宿主炎性应答的第二阶段。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有TACE抑制活性。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的环肽，其中所述环肽抑制促炎细胞因子的表达、加工和释放中的至少一种。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的环肽，其中所述环肽在暴露于极端温度、低pH值、冷冻和/或解冻以及溶解于生物基质中的环境之后保持活性。

14.根据权利要求13所述的环肽，其中所述生物基质选自血液、血浆和血清。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的环肽，其中所述环肽在有效治疗播散性真菌感染病的剂量下是非免疫原性的。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的环肽，其中所述环肽激活宿主免疫系统以增强宿主对病原体的清除。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的环肽，其中所述环肽的特征在于，在有效治疗播散性真菌感染病的剂量下调节炎症以助于疾病消退和改善疾病存活率的活性。

18.一种治疗或预防播散性真菌感染和相关脓毒性休克的方法，包括：

确定需要接受播散性真菌感染治疗的个体；和

向有脓毒性休克风险的动物施用环肽，其中所述环肽具有以下结构：

其中AA3和AA12是通过二硫键连接的半胱氨酸，AA5和AA10是通过二硫键连接的半胱氨酸，AA4是精氨酸，AA11是精氨酸，AA6、AA7和AA8中的两个是精氨酸，其中由AA6、AA7、AA8和AA9定义的环肽的β转角区段不包括多于两个相邻的精氨酸，并且其中所述环肽包含五个或更多个精氨酸残基，所述精氨酸残基在生理pH下提供至少约36％的正电荷含量。